專利名稱：一種鹽酸環苯扎林的制備方法
一種鹽酸環苯扎林的制備方法
技術領域：
本發明屬藥物合成和有機化合物合成制備技術領域，涉及一種鹽酸環苯扎林的制備方法。
背景技術：
鹽酸環苯扎林(cyclobenzaprinehydrochloride),化學名為 5_ (3_ 二甲胺基亞丙基)二苯并[a，d]環庚烯鹽酸鹽，是美國Merck公司研發的肌肉松馳劑，現已在多國上市，商品名Flexeril，臨床用于緩解肌肉痙攣及伴隨的骨骼肌劇烈疼痛。可以緩解急性肌肉骨骼疾病，扭傷等末梢受傷，而對其他結締組織所引起的不適和疼痛也有極大的功效。本品起效快，解痙作用好，不良反應小，是該類病痛的首選藥物。
鹽酸環苯扎林的制備，文獻已經報道了好幾種方法Winthrop SO, DavisMA, MyersGS, etal.New psychotropicagents. Derivatives ofdibenzo[a, d] -I,4-cycloheptadiene[J]. J Org Chem, 1962,27 :230-240 ；Vilani FJ. 5-(31 -Dimethylamino-21 -methylpropyI)dibenzocycloheptenes US,3409640[P]. 1968-11-05. (CA1969,70 68009);陳軍、張現濤、何盛江等，鹽酸環苯扎林的合成，中國醫藥工業雜志2008,39(8)；盡管目前報道的文獻所述方法不盡相同，但大都使用了格氏反應，但格氏反應條件苛刻、危險性大、成本較高、去除繁瑣。而其它幾種改良的方法又存在反應雜質多，后處理繁雜，目標產物純度低等問題，因而都不利于工業化生產。
發明內容本發明涉及一種鹽酸環苯扎林的制備方法，目的在于解決了文獻所述方法存在的主要問題，特別是免去了格氏反應，生產周期短，條件溫和，收率高且目標產物純度高。方法簡單易行，簡捷快速、高效節能、適用于工業化大生產。為了實現上述目的，本發明在鹽酸環苯扎林的合成過程中，利用電化學方法形成自由基負離子，從而引發反應。免去了格氏反應，同時使用了反應條件溫和的磷酸酯碳負離子作為wittig試劑，解決了鹽酸環苯扎林制備過程中反應條件苛刻、操作不易控制及成本偏高的難題。本發明簡單易行，簡捷快速、高效節能、適用于工業化大生產。本發明是以5H-二苯并[a,d]環庚三烯_5_酮為起始物料,經過wittig反應得到環苯扎林，然后通入干燥氯化氫生成環苯扎林的鹽酸鹽，經無水乙醇重結晶而成純品鹽酸環苯扎林。具體為1、wittig試劑的制備向反應釜中加入50L1，3_ 二溴丙烷，攪拌，氮氣保護，然后緩慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加熱回流，將溫度降到0°c。過濾，減壓濃縮至干。向其中加入含二甲基胺的無水乙醇溶液，攪拌，氮氣保護，室溫攪拌10h，減壓去除無水乙醇及過量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀釋并以無水硫酸鎂干燥。過濾，30°c下的氮氣流干燥后得到wittig試劑。2、環苯扎林的制備向反應爸中加入wittig試劑,加無水苯,攪拌，氮氣保護，將工作電極鉬的電位調至Wittig試劑的還原電位(-0. 85±0. 2V), O. 5小時后，將含有5kg5H-二苯并[a，d]環庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反應釜中，升溫至回流，反應IOh后，水洗3次。有機相以無水硫酸鎂干燥，過濾，最后真空干燥得粗產物環苯扎林。無水乙醇重結晶得純品環苯扎林。3、鹽酸環苯扎林的制備將環苯扎林溶于無水乙醇中，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫至PH3，有固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色晶體。本發明中涉及的電化學反應中使用的工作電極及輔助電極是鉬電極，參比電池是氯化銀/銀電極。本發明中涉及的wittig試劑為磷內鎗鹽或磷酸酯碳負離子。其中磷酸酯碳負離
子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二異丙酯碳負離子。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明做進一步的詳細闡述。實施例鹽酸環苯扎林的制備工藝路線如下
權利要求
1.一種鹽酸環苯扎林的制備方法，其特征在于 wittig試劑的制備向反應釜中加入50L 1,3- 二溴丙烷，攪拌，氮氣保護，然后緩慢加入含有三乙氧基磷的苯溶液，加熱回流，將溫度降到0°C，過濾，減壓濃縮至干，向其中加入含二甲基胺的無水乙醇溶液，攪拌，氮氣保護，室溫攪拌10h，減壓去除無水乙醇及過量的二甲基胺，然后以二氯甲烷稀釋并以無水硫酸鎂干燥，過濾，30°C下的氮氣流干燥后得到wittig 試劑； 環苯扎林的制備向反應釜中加入wittig試劑，加無水苯，攪拌，氮氣保護，將工作電極鉬的電位調至wittig試劑的還原電位(-0. 85 ±O. 2V), O. 5小時后，將含有5kg5H- 二苯并[a，d]環庚三烯-5-酮的苯溶液慢慢加入反應釜中，升溫至回流，反應IOh后，水洗3次，有機相以無水硫酸鎂干燥，過濾，最后真空干燥得粗產物環苯扎林，無水乙醇重結晶得純品環苯扎林； 鹽酸環苯扎林的制備將環苯扎林溶于無水乙醇中，攪拌下緩慢通入干燥氯化氫至pH3，有固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得白色晶體。
2.根據權利要求I所述的方法，其特征是電化學反應中使用的工作電極及輔助電極是鉬電極，參比電池是氯化銀/銀電極。
3.根據權利要求I所述的方法，其特征是wittig試劑為磷內鎗鹽或磷酸酯碳負離子。
4.根據權利要求3所述的方法，其中磷酸酯碳負離子可以是磷酸二乙酯、磷酸二甲酯或磷酸二異丙酯碳負離子。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸環苯扎林的制備方法，屬藥物合成和有機化合物合成制備技術領域。本發明的目的是針對現有合成技術的不足，提供一種原料易得、操作簡單、高收率及高純度環苯扎林制備新方法。本發明中利用電化學方法形成自由基負離子，從而引發反應。創造性地解決了鹽酸環苯扎林制備過程中反應條件苛刻、操作不易控制及成本偏高的難題。縮短了反應周期，產品純度高、原料易得、操作簡單、高效節能，適合工業化生產。
文檔編號C07C209/68GK102942489SQ20121044374
公開日2013年2月27日 申請日期2012年10月26日 優先權日2012年10月26日
發明者王明剛, 任莉, 陳陽生, 孫桂玉, 劉曉霞, 翟翠云 申請人:青島正大海爾制藥有限公司