專利名稱：丁苯那嗪的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學合成領域，尤其涉及一種丁苯那嗪的合成方法。
背景技術：
丁苯那嗪最早在瑞士上市，最初用于精神分裂癥的治療。在2008年8月經美國食品和藥品管理局(FDA)以快速審批資格批準上市，成為首個且唯一的在美國治療亨廷頓舞蹈癥(HD)的藥物。HD是一種遺傳性、致死性腦部變性疾病，以人格改變、言語不清、情緒不穩、不自主運動和醉態為特征。通常于中年發病，由于大腦尾狀核中細胞死亡，逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽能力，病情大約會持續發展15 20年，并最終導致死亡。丁苯那嗪主要通過可逆性的抑制中樞神經系統的單胺轉運蛋白2(VMAT 2)來降低單胺類化合物，如5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素等的供應從而產生藥理活性。丁苯那嗪除了抑制VMAT 2外，同時還能對突觸前和突觸后多巴胺受體有一定的拮抗作用。丁苯那嗪是一個安全有效的治 療各種運動機能亢進障礙性疾病的藥物，與傳統的抗精神藥相比，丁苯那嗪不會引起遲發型運動障礙。一條生產成本低，且操作簡單的制藥工藝，對于丁苯那嗪在精神分裂癥治療及其它方面的應用將有很大的推動作用。Osbond 1等報道合成丁苯那嗪的方法中采用昂貴且易燃的四氫鋁鋰作為還原劑，而且中間體不易制備，總收率低。Szantay等人報道了從6，7_ 二甲氧基_3，4_ 二氫異喹啉和3_異丁基_3_ 丁烯-2-酮合成丁苯那嗪的方法。該方法的缺點是3-異丁基-3- 丁烯-2-酮的制備收率很低，容易聚合，而且毒性較大。專利WO 080582612報道合成丁苯那嗪的方法是先將5_甲基_2_己酮與二甲胺鹽酸鹽與多聚甲醛反應生產3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，再將3-[ ( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與碘甲烷反應生成季銨鹽，該季銨鹽再與6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉反應生成丁苯那嗪。該方法的缺點是5-甲基-2-己酮進行Mannich反應制備3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮時，生成異構體1_(二甲基氨基)-6-甲基-3-庚酮(含量高達30%)，而且異構體與產品的沸點較接近，不能采用精餾的方法提純，導致純化困難，需要柱層析分離純化，而且反應收率極低(16%)，需要回收過量的5-甲基-2-己酮原料。此外，還要使用毒性大且價格昂貴的碘甲烷。
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I叫σ專利CN 102120742和文獻2報道以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經1_溴_2_甲基丙烷烷基化得到2-異丁基乙酰乙酸乙酯。2-異丁基乙酰乙酸乙酯再與甲醛和二甲胺鹽酸鹽水溶液進行Mannich反應，然后水解脫羧基。用酸堿洗滌和蒸餾提純粗品得到3_[ ( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉反應生成丁苯那嗪。該方法的缺點是制備3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，需要使用價格比較貴的I-溴-2-甲基丙烷，以及使用大量碳酸鉀和大量甲基叔丁基醚溶劑，不易過濾，操作步驟多且復雜，產率較低(20%)，以上缺點導致原料成本較高，回收溶劑成本較高，產生大量固體廢料；合成丁苯那嗪時，使用大量丙酮作為溶齊U，而且收率較低。
+一 ——二切:
丨O[I] Osbond J. M. , J. Chem. Soc. , 1961, 4711.[2] YuQ. S·，Luo Y. ff. , X Y. , ACS Med. Chem. Lett. , 2010，I, 105.
發明內容
鑒于上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是提出一種丁苯那嗪的合成方法，具有廉價、較高的化學區域選擇性和操作簡便的特點。本發明的目的將通過以下技術方案得以實現一種丁苯那嗪的合成方法，包括以下步驟步驟一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液為起始原料，反應制得四甲基甲烷二胺；步驟二，將步驟一得到的四甲基甲烷二胺溶于有機溶劑中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，進行胺甲基化反應得到中間體3-[ ( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步驟三，將步驟二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與6，7- 二甲氧基-3，4- 二氫異喹啉鹽酸鹽反應，制得丁苯那嗪。其合成路線如下
_ ο 、一 Acc,CCO_ 00 ,
N + Ji —— N N —— Cl N= - I ____^ °I I
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丨O優選的，上述的丁苯那嗪的合成方法，其中所述步驟二中的有機溶劑為甲基叔丁基醚，乙腈或N，N- 二甲基甲酰胺中的任意一種。優選的，上述的丁苯那嗪的合成方法，其中所述步驟二包括先將步驟一得到的四甲基甲烷二胺溶于有機溶劑中，冷卻至O 5 °〇后，滴加乙酰氯，攪拌2 5小時；然后滴加5-甲基-2-己酮，升溫至70 75°C，攪拌8 12小時；最后經減壓蒸餾得到中間體3_[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。優選的，上述的丁苯那嗪的合成方法，其中所述步驟三中以水為反應溶劑。本發明的突出效果為本發明的丁苯那嗪的合成方法，與現有技術相比，使用便宜易得的原料作為起始原料，合成丁苯那嗪的重要中間體3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；以亞胺鹽為胺甲基化試劑對5-甲基-2-己酮進行胺甲基化反應，提高了化學反應的區域選擇性，降低了異構體1_(二甲基氨基)-6-甲基-3-庚酮的含量，大大提高了收率，同時簡化了提純操作，使用簡單的減壓蒸餾提純產品，而不再利用柱層析來提純產品，減少了有機溶劑和固體硅膠廢料的排放；將3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與6，7- 二甲氧基-3，4- 二氫異喹啉鹽酸鹽在水中反應制備丁苯那嗪，不再使用碳酸鉀，不再排放碳酸鉀固體廢渣，而且只用水做反應溶劑，對環境更加友好，符合綠色化學的宗旨，無須使用價格昂貴和毒性較大的碘甲烷，節約了原料成本。本發明方法操作簡便，沒有復雜的后處理過程，具有很好的工業應用前景。以下便結合實施例，對本發明的具體實施方式
作進一步的詳述，以使本發明技術
方案更易于理解、掌握。
具體實施例方式
下面通過具體實施例對本發明的方法進行說明，但本發明并不局限于此。下述實 施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。本發明以便宜易得的二甲胺水溶液和甲醛水溶液為起始原料，合成四甲基甲烷二胺，常壓蒸餾得到純品；將四甲基甲烷二胺溶于(甲基叔丁基醚，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等)有機溶劑中，低溫滴加乙酰氯，再滴加5-甲基-2-己酮，經簡單減壓蒸餾便可得到高純度的3-[ ( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，收率大于70% ;再與6，7- 二甲氧基_3，4- 二氫異喹啉鹽酸鹽在水中反應制備高純度的丁苯那嗪，收率大于85%。實施例本實施例的一種丁苯那嗪的合成方法，包括以下步驟(I)四甲基甲二胺的合成在I L三口瓶中，加入162 g甲醛水溶液，冷卻至O 5 °〇后，緩慢滴加545 g 二甲胺水溶液。自然升溫到室溫(28 °C)，攪拌8小時。將反應液冷卻到O 5 1后，緩慢加入250 g氫氧化鉀固體，分出有機相，用50 g氫氧化鈉干燥。過濾后，常壓蒸餾有機相得到172 g四甲基甲二胺，產率84%，HPLC純度99%。(2)3_[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮的合成在I L三口瓶中，加入240 ml N，N-二甲基甲酰胺和122 g四甲基甲二胺，冷卻至O 5 1后，滴加94 g乙酰氯，攪拌2小時。滴加123 g 5-甲基-2-己酮，緩慢升溫到70 75°C，攪拌8小時。降至室溫(28 °C)后，加480 ml水，再加入200 ml乙酸乙酯和100 mllM鹽酸。分層后，水相用4 M氫氧化鈉溶液調節PH值到10 11，再用乙酸乙酯(150mlX3)萃取，合并有機相濃縮后減壓蒸餾(20 mmHg，95 105°C)得到120 g 3_[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，產率64%，HPLC純度99%。可選的，另一技術方案在I L三口瓶中，加入110 ml乙腈和60 g四甲基甲二胺，冷卻至O 5 1后，滴加50 g乙酰氯，攪拌5小時。滴加55 g 5-甲基-2-己酮，緩慢升溫到70 75°C，攪拌12小時。降至室溫(28 °C)后，加200 ml水，再加入100 ml乙酸乙酯和40 mllM鹽酸。分層后，水相用4 M氫氧化鈉溶液調節PH值到10 11，再用乙酸乙酯(50 mlX3)萃取，合并有機相濃縮后減壓蒸餾(20 mmHg，95 105°C )得到62 g 3_[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，產率76%，HPLC純度99%。可選的，再一技術方案在2 L三口瓶中，加入300 ml甲基叔丁基醚和180 g四甲基甲二胺，冷卻至O 5。(!'后,滴加145 g乙酰氯,攪拌4小時。滴加185 g 5-甲基-2-己酮，緩慢升溫到70 75°C，攪拌10小時。降至室溫(28 °C)后，加550 ml水，再加入250ml乙酸乙酯和130 mllM鹽酸。分層后，水相用4 M氫氧化鈉溶液調節PH值到10 11，再用乙酸乙酯(200 mlX3)萃取，合并有機相濃縮后減壓蒸餾(20 mmHg，95 105°C )得到194g 3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮，產率72%，HPLC純度99%。(3) 丁苯那嗪的合成攪拌下，將358 g 6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽和236 g 3_[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮加入到1000 mL水中。再加I g 丁苯那嗪晶種，室溫下攪拌72小時。減壓過濾得到大量固體，用300 mL水洗，再用300 mL正庚烷洗，50度真空干燥16小時得到347 g黃色固體丁苯那嗪，產率86%，HPLC純度99%。本發明尚有多種實施方式，凡采用等同變換或者等效變換而形成的所有技術方 案，均落在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種丁苯那嗪的合成方法，其特征在于包括以下步驟步驟一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液為起始原料，反應制得四甲基甲烷二胺；步驟二，將步驟一得到的四甲基甲烷二胺溶于有機溶劑中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，進行胺甲基化反應得到中間體3_[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步驟三，將步驟二制得的3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與6，7- 二甲氧基-3，4- 二氫異喹啉鹽酸鹽反應，制得丁苯那嗪。
2.根據權利要求I所述的丁苯那嗪的合成方法，其特征在于所述步驟二中的有機溶齊U為甲基叔丁基醚，乙腈或N，N- 二甲基甲酰胺中的任意一種。
3.根據權利要求I所述的丁苯那嗪的合成方法，其特征在于所述步驟二包括先將步驟一得到的四甲基甲烷二胺溶于有機溶劑中，冷卻至O 5 °〇后，滴加乙酰氯，攪拌2飛小時；然后滴加5-甲基-2-己酮，升溫至70 75°C，攪拌8 12小時；最后經減壓蒸餾得到中間體3-[( 二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮。
4.根據權利要求I所述的丁苯那嗪的合成方法，其特征在于所述步驟三中以水為反應溶劑。
全文摘要
本發明揭示了一種丁苯那嗪的合成方法，包括以下步驟步驟一，以二甲胺水溶液和甲醛水溶液為起始原料，反應制得四甲基甲烷二胺；步驟二，將步驟一得到的四甲基甲烷二胺溶于有機溶劑中，滴加乙酰氯后，再滴加5-甲基-2-己酮，進行胺甲基化反應得到中間體3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮；步驟三，將步驟二制得的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-2-己酮與6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽反應，制得丁苯那嗪。本發明使用便宜易得的原料作為起始原料，以亞胺鹽為胺甲基化試劑對5-甲基-2-己酮進行胺甲基化反應，提高了化學反應的區域選擇性；以水為反應溶劑制備丁苯那嗪，操作簡便，沒有復雜的后處理過程，具有很好的工業應用前景。
文檔編號C07D455/06GK102936246SQ201210442489
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月8日 優先權日2012年11月8日
發明者陳劍戈, 李斌峰, 鄧建 申請人:江蘇暨明醫藥科技有限公司