專利名稱：4-氨基喹唑啉雜環化合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及有治療活性的4-氨基喹唑啉雜環化合物及其制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
背景技術：
癌癥/惡性腫瘤是人類健康的主要威脅之一，大多數腫瘤都與外界環境因素相關，全世界每年有500萬人以上死于癌癥。雖然現在已有一些治療辦法，如外科手術、放療、化療等可使患者治愈，但治愈率不高。目前，使用化學藥物預防及治療是制服腫瘤的最有效方法之一。表皮生長因子受體(EGFR)信號傳導通路在腫瘤細胞的生成、增殖和生存方面起著重要的作用。因此，EGFR—直是抗腫瘤藥物的一個重要的靶標。目前為止，體內外的試驗和臨床研究顯示，作為一種有前景的抗腫瘤藥物，EGFR-TK抑制劑無論是單獨應用還是同化放療聯合都表現出顯著的抗腫瘤作用。已經上市的抗腫瘤藥物如吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等是第一代EGFR-TK抑制劑。臨床實踐中發現，腫瘤患者對第一代EGFR-TK抑制劑的敏感性較低，約10%的北美患者和約20%的亞洲患者對它們有響應。目前，第二代已進入臨床試驗階段。第二代EGFR抑制劑的一個優點是它們與靶標不可逆地共價結合，這樣，藥物就能作用到表皮生長因子信號轉導通路的整個環節，并提高藥物的阻斷效率。這種不可逆性結合能夠殺死那些對第一代EGFR抑制劑耐藥的腫瘤細胞。另一個優點是多靶性。腫瘤細胞的信號傳導具有多樣性，第二代EGFR抑制劑除了阻止EGFR信號轉導通路以外，還可以阻止像HER-2這樣的ErbB家族的信號轉導通路。第二代EGFR抑制劑在臨床I和II期中的試驗結果是有吸引力的，特別是正在II期臨床試驗的 BIBW2992。隨著作用機制的進一步闡明，將會有更多的此類藥物進入臨床，為腫瘤的治療提供更為廣闊的發展空間。例如，W00250043、US20050085495、US20090306378等專利申請描述了類似BIBW2992的化合物，它們具有重要藥理學性質，尤其是對通過酪氨酸激酶所介導的訊號傳遞具有抑制效果以及對通過表皮生長因子受體(EGF-R)所介導的訊號傳遞具有抑制效果。因此，這些化合物特別適用于治療腫瘤疾病、肺部與呼吸道疾病以及胃腸道、膽管與膽囊疾病。本發明人基于多靶點酪氨酸激酶抑制劑的開發，設計并合成新的4-氨基喹唑啉化合物，其通過抑制腫瘤血管生成，不可逆地抑制EGFR和相關HER-2以及抑制細胞有絲分裂的各種途徑，從而用于治療腫瘤疾病。
發明內容
本發明的一個目的是提供新的4-氨基喹唑啉雜環化合物。本發明的另一個目的是提供含有上述化合物以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。
本發明的再一個目的是提供上述化合物或藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，所述腫瘤優選為由蛋白絡氨酸激酶介導的疾病，例如乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等。根據本發明的一個方面，提供式(I)所示的化合物
權利要求
1.式⑴所示的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其中， R1和R2獨立地表示氫、C1^4烷氧基、硝基、氨基、酰胺基；或者 R1、R2獨立地表示X-(CH2)n-R4 其中X表示O或S ;η表示O到4的整數；R4表示氫、CV4烷基、C^4烷氧基、3-四氫呋喃基、嗎啉基、4-四氫吡喃基、2-吡咯基、噁唑啉基、噻唑基或噻吩基；或者， R1、R2獨立地表示
3.如權利要求I所述的化合物，其中所述化合物選自 N-{4-[I-(3-氟-芐基)-1Η-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-Ol)；(E) -N- {4- [I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]~7~甲氧基-喹唑啉-6-基} _4_ (二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(CXM-02)； (E) -N- {4- [I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]~7~乙氧基-喹唑啉-6-基} _4_ (二甲基胺基)-丁 -2-烯酰胺(CXM-03)；7- (2-甲氧基乙氧基)-N-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺(CXM-04)； (E)-N-{4-[I-(3-氟-芐基)-1Η-吲唑-5-基胺基]_7_(3_甲氧基乙氧基)-喹唑啉-6-基} -4- ( 二甲基胺基)-丁 -2-烯酰胺(CXM-05)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-1Η-吲唑-5-基胺基]-7-(2_甲氧乙氧基)_喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-06)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-7-[3-(4_嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-07)； (E) -N- {4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-7-[3- (4-嗎啉代)丙氧基]-喹 唑啉-6-基} -4- ( 二甲基胺基)-丁 -2-烯酰胺(CXM-08)； (E) -N- {7-[⑶-四氫呋喃-3-基氧基]-4- [ I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-09)； (E) -N- {4- [I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-7-(腈基)-喹唑啉-6-基} _4_ 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-IO)； (E) -N- {7-[(四氫-2H-吡喃-4-基)-甲硫基]-4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-11)； (E) -N- {4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基} -4- 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-12)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-7-甲氧基-喹唑啉-6-基}_丙烯酰胺(CXM-13)； N- {4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-7-乙氧基-喹唑啉_6_基}-丙烯酰胺(CXM-14)； N- {7-[⑶-四氫呋喃-3-基氧基]-4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-15)； N- {4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-7-腈基-喹唑啉_6_基}-丙烯酰胺(CXM-16)； N- {7-[(四氫-2H-吡喃-4-基)-甲硫基]-4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(CXM-17)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-1Η-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-18)；(E) -N- {4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-6-甲氧基-喹唑啉-7-基} _4_ 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-19)； (E) -N- {4- [I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]_6_乙氧基-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-20)； (E)-N-{4-[I-(3-氟-芐基)-1Η-吲唑-5-基胺基]_6_(2_甲氧基乙氧基)-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-21)； Ν-{4-[1-(3-氟-芐基)-1Η-吲唑-5-基胺基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-22)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-6-[3-(4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-23)；(E) -N- {4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-6-[3- (4-嗎啉代)丙氧基]-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-24)； (E) -N- {6- [ (S)-四氫呋喃-3-基氧基]-4- [I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-25)； (E) -N- {4- [I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-6-腈基-喹唑啉-7-基} _4_ 二甲基胺基-丁-2-烯酰胺(CXM-26)； (E) -N- {6-[(四氫-2H-吡喃-4-基)-甲硫基]-4-[I - (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-27)； (E) -N- {4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-7-基} -4- 二甲基胺基-丁 -2-烯酰胺(CXM-28)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-6-甲氧基-喹唑啉-7-基}_丙烯酰胺(CXM-29)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-6-乙氧基-喹唑啉-7-基}_丙烯酰胺(CXM-30)； N- {6-[⑶-四氫呋喃-3-基氧基]-4-[I- (3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-31)； N-{4-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-6-腈基-喹唑啉-7-基}_丙烯酰胺(CXM-32)； N-{6-[(四氫-2H-吡喃-4-基)-甲硫基]-4-[I-(3-氟-芐基)-IH-吲唑-5-基胺基]-喹唑啉-7-基}-丙烯酰胺(CXM-33)。
4.如權利要求I所述的化合物，其中所述化合物為互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽的形式。
5.如權利要求4所述的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽為所述化合物與酸形成的酸加成鹽，所述酸選自氫溴酸、鹽酸、硫酸、亞硫酸、乙酸、草酸、戊酸、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、 月桂酸、硼酸、苯甲酸、乳酸、磷酸、甲苯甲酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、葡萄糖酸、乳糖酸和月桂基磺酸。
6.一種藥物組合物，包含權利要求I至4任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體。
7.權利要求I至4任一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由蛋白絡氨酸激酶介導的疾病。
8.權利要求7所述的用途，其中所述疾病為乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌或胰腺癌。
全文摘要
本發明提供了如式(I)所示的化合物及其制備方法，以及所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
文檔編號C07D405/14GK102942561SQ201210438418
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月6日 優先權日2012年11月6日
發明者唐田, 于琳, 馮漢林, 嚴啟新, 王兵, 王志國, 朱丹, 陳紅 申請人:深圳海王藥業有限公司