專利名稱：一種雷貝拉唑鈉的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及一種雷貝拉唑鈉的制備方法。
背景技術：
雷貝拉唑，其化學名稱為2_[[4-(3_甲氧基丙氧基)_3_甲基卩比卩定]-2-甲基]亞磺酰基]-IH-苯并咪唑。雷貝拉唑鈉 是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后的新一代質子泵抑制劑，具有較高的PKa值，在體內快速活化，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶的活性，從而抑制胃酸的分泌。臨床上主要用于治療消化性潰瘍、胃食管反流性疾病、卓-艾氏綜合癥等疾病。于1997年首先在日本上市，隨后分別在歐洲、美國、中國上市，劑型為腸溶片。研究表明，雷貝拉唑鈉比奧美拉唑有更強的抑制H+/K+-ATP酶活性的作用，且抑制可以恢復，對血漿泌素水平影響較少，同時具有選擇性強烈抑制幽門螺桿菌(HP)的作用。目前報導雷貝拉唑鈉制備的文獻較多，如 US20100204478、US20080071089、W02008146297、W0201000457UW02006024890, W02006117802, W02007023393等，總結其制備方法主要有如下兩種(I)雷貝拉唑硫醚先經次氯酸鈉、間氯過氧苯甲酸或N-氯代琥珀酰亞胺在低溫下氧化成亞砜，再通過反復調PH值和二氯甲烷萃取，濃縮去除二氯甲烷后的殘留物經重結晶后得雷貝拉唑，雷貝拉唑與氫氧化鈉的水溶液或醇溶液反應，直接凍干獲得雷貝拉唑鈉或者用二氯甲烷反復萃取、濃縮、析晶獲得雷貝拉唑鈉。US20100204478、US20080071089、W02008146297,ff0201000457Uff02006024890,ff02006117802 等公開了此種方法。此法存在如下缺點(a)反應工藝復雜、設備投資大、生產周期長；(b)需反復濃縮，容易使得產品過氧化、分解，且濃縮物為糖漿狀，容易附在容器壁和攪拌槳上，在用其它溶劑結晶時，可能出現結晶不完全、收率低等現象；(C)廢水中含有大量的無機鹽和有機溶劑，易對環境形成污染。(2) W02006117802報道了一種雷貝拉唑鈉制備方法，主要步驟如下雷貝拉唑硫醚加入水中,然后加入吡啶和氫氧化鈉,5 10°C滴加次氯酸鈉溶液反應2 4小時,反應結束后加入5%的硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，加入氯化鈉使反應體系飽和，再以二氯甲烷萃取出雷貝拉唑鈉，濃縮后的殘留物用乙酸乙酯溶解后滴加入正庚烷中析出雷貝拉唑鈉固體。此法也存在一定的問題(a)用到具有生殖毒性的吡啶和致癌性的二氯甲烷，對人體和環境的危害較大；(b)大生產中的濃縮蒸餾時間較長，易導致雷貝拉唑鈉的分解及過氧化雜質增加，降低產品的質量，不利于工業化生產；(c)未反應的硫醚不溶于堿水，二氯甲烷萃取時會將未反應的原料一起萃取出來，在后續會與產物一起析出，導致產品的質量大打折扣。
發明內容
針對現有雷貝拉唑鈉制備工藝中存在的不足，本發明提供一種工藝簡便、易于操作、安全環保的雷貝拉唑鈉的制備方法。該方法解決了傳統工藝中存在的不足，較大的提高了雷貝拉唑鈉的收率。
本發明通過如下技術方案實現一種雷貝拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括將雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質加入水中，然后在O 20°C下加入次氯酸鈉溶液攪拌反應制得。根據本發明，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質同時加入水中；優選地，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質先后加入水中，更優選地，所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質；還可以先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有鈉離子的堿性物質。根據本發明，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質的加入方式選自下述任一種(I)將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質同時加入水中；
(2)將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質先后加入水中；(3)將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質；或者(4)先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有鈉離子的堿性物質。根據本發明，一種優選的實施所述制備方法的方式包括以下步驟將雷貝拉唑硫醚加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質，在O 20°C下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應制得雷貝拉唑鈉。本發明還提供一種雷貝拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟將雷貝拉唑硫醚加入水中，然后加入溶于水中的含有鈉離子的堿性物質，在O 20°C下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應制得雷貝拉唑鈉。根據本發明的制備方法，所述雷貝拉唑硫醚與水的用量重量比為I :3 10，優選I 4-8，更優選 I :5-6。優選地，在上述攪拌反應后，過濾反應液，濾液中加入飽和食鹽水，攪拌后過濾，得到的固體減壓烘干，制得雷貝拉唑鈉。根據本發明，優選地，在過濾反應液之前加入淬滅劑終止反應。所述淬滅劑為本領域公知的淬滅劑，優選為硫代硫酸鈉。淬滅劑與雷貝拉唑硫醚的重量比為O. 5 2 :1。根據本發明，所述含有鈉離子的堿性物質選自氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉或叔丁醇鈉中的一種或多種，優選氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉中的一種或多種。根據本發明，所述含有鈉離子的堿性物質與雷貝拉唑硫醚的摩爾比為I 4 :1，優選2 3 :1。根據本發明，所述次氯酸鈉溶液選自包含4%活性氯的次氯酸鈉溶液，其用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為4 10 :1，優選為5 7 :1，更優選為6 6. 8 :1。根據本發明，所述反應的時間為5-20小時，優選10 18小時，更優選為12 16小時。根據本發明，所述反應的溫度為0-20°C，更優選為5 10°C。根據本發明，所述飽和食鹽水(質量濃度約為26%)的用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為10 50 :1，優選為20 40 :1。所制得的雷貝拉唑鈉的HPLC純度測定采用HPLC面積歸一法，條件如下
用O. 05mol/L的氫氧化鈉/甲醇(40 60)溶解本品制成O. 3mg/ml的溶液作為供試品溶液，精密量取1ml，置于IOOml容量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻作為多找溶液。參照高效液相色譜法測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以O. 05mol/L磷酸鹽溶液/甲醇(40 60)為流動相，檢測波長為290nm，分別精密量取對照溶液和供試品溶液各20 μ 1，記錄色譜圖至主峰保留時間的3倍。本發明所用的雷貝拉唑鈉制備方法與現有文獻資料報道不同，直接經一鍋法在水溶液中反應生成雷貝拉唑鈉，反應生成的雷貝拉唑鈉水溶液，無需經反復萃取、調pH、濃縮制備雷貝拉唑，再以雷貝拉唑制備雷貝拉唑鈉，直接加入飽和食鹽水使雷貝拉唑鈉析出，即可得到高純度雷貝拉唑鈉。本發明的制備方法為純水相體系，步驟簡短、操作簡單、安全環保、收率較高，無需加入吡啶，而且后處理中采用飽和食鹽水處理，除原料外未使用有機試齊U，利于實現工業化生產。本發明得到的終產品為白色粉末，HPLC純度大于99. 5%，砜雜質含量小于O. 1%。
具體實施方式
·以下結合實施例對本發明做進一步描述，需要說明的是，下述實施例不能作為對本發明保護范圍的限制，任何在本發明基礎上作出的改進都在本發明的保護范圍之內。實施例I將雷貝拉唑硫醚IOg加入50ml水中，攪拌下加入溶于30ml水中的氫氧化鈉3g，冷卻反應液至(TC，滴加含4%活性氯的次氯酸鈉溶液60g，保溫反應12h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸鈉15g淬滅反應，攪拌O. 5h后過濾，攪拌下濾液傾倒至200g飽和食鹽水中，室溫攪拌lh，過濾，濾餅減壓烘干得雷貝拉唑鈉固體9. 14g，收率82. 3%。HPLC純度99. 82%。實施例2將雷貝拉唑硫醚IOg加入30ml水中，冷卻反應液至5°C，攪拌下緩慢加入叔丁醇鈉鈉7. 2g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸鈉溶液40g，保溫反應12h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸鈉5g淬滅反應，攪拌O. 5h后過濾，攪拌下濾液傾倒至IOOg飽和食鹽水中，室溫攪拌Ih,過濾，濾餅減壓烘干得雷貝拉唑鈉固體8. 6g，收率77. 4%。HPLC純度99. 87%。實施例3將雷貝拉唑硫醚IOg加入50ml水中，冷卻反應液至10°C，攪拌下緩慢加入甲醇鈉3. 3g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸鈉溶液60g，保溫反應12h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸鈉15g淬滅反應，攪拌O. 5h后過濾，攪拌下濾液傾倒至300g飽和食鹽水中，室溫攪拌Ih,過濾，濾餅減壓烘干得雷貝拉唑鈉固體8. 8g，收率79. 2%。HPLC純度99. 75%。實施例4將雷貝拉唑硫醚IOg加入IOOml水中，冷卻反應液至10°C，攪拌下緩慢加入甲醇鈉4. 3g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸鈉溶液68g，保溫反應14h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸鈉IOg淬滅反應，攪拌O. 5h后過濾，攪拌下濾液傾倒至400g飽和食鹽水中，室溫攪拌lh，過濾，濾餅減壓烘干得雷貝拉唑鈉固體9. 2g，收率82.8%。HPLC純度99. 73%。實施例5將雷貝拉唑硫醚IOg加入80ml水中，冷卻反應液至15°C，攪拌下緩慢加入乙醇鈉
5.lg，然后滴加含4%活性氯的次氯酸鈉溶液80g，保溫反應16h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸鈉20g淬滅反應，攪拌O. 5h后過濾，攪拌下濾液傾倒至400g飽和食鹽水中，室溫攪拌Ih,過濾，濾餅減壓烘干得雷貝拉唑鈉固體9. 4g，收率84. 6%。HPLC純度99. 64%。實施例6將雷貝拉唑硫醚IOg加入50ml水中，冷卻反應液至20°C，攪拌下緩慢加入氫氧化鈉3g，然后滴加含4%活性氯的次氯酸鈉溶液100g，保溫反應18h，滴加溶于30ml水的硫代硫酸鈉15g淬滅反應，攪拌O. 5h后過濾，攪拌下濾液傾倒至500g飽和食鹽水中，室溫攪拌Ih,過濾，濾餅減壓烘干得雷貝拉唑鈉固體9. 8g，收率88. 3%。HPLC純度99. 56%。對照例將雷貝拉唑硫醚32g加入700ml水中，攪拌下加入8g氫氧化鈉和17ml吡唆，冷卻反應液至5 10°C，滴加含3. 2%活性氯的次氯酸鈉溶液215g，保溫反應2 4h，反應結束 后加入5%的硫代硫酸鈉淬滅反應，然后向反應液中加入2IOg氯化鈉，用300ml 二氯甲烷萃取，有機相濃縮至干，殘留物加入200ml乙酸乙酯并加熱至45 50°C攪拌溶清，將溶液滴加入600ml正庚烷中，過濾，濾餅45 50°C干燥得24g，收率67%。HPLC純度98. 7%。
權利要求
1.一種雷貝拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述方法包括將雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質加入至水中，在O 20°C下加入次氯酸鈉溶液攪拌反應。
2.根據權利要求I的制備方法，其特征在于，所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質的加入方式選自下述任一種 (1)將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質同時加入水中； (2)將所述雷貝拉唑硫醚和含有鈉離子的堿性物質先后加入水中； (3)將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質；或者 (4)先將所述雷貝拉唑硫醚先加入水中，然后加入溶于水中的含有鈉離子的堿性物質。
3.根據權利要求I或2的制備方法，其特征在于，所述雷貝拉唑硫醚與水的用量重量比為I :3 10，優選I : 4-8，更優選I :5-6。
4.根據權利要求1-3任一項的制備方法，其特征在于，在攪拌反應后，過濾反應液，濾液中加入飽和食鹽水，攪拌后過濾，得到的固體減壓烘干，制得雷貝拉唑鈉。
5.根據權利要求1-4任一項的制備方法，其特征在于，在過濾反應液之前加入淬滅劑終止反應。所述淬滅劑優選為硫代硫酸鈉。淬滅劑與雷貝拉唑硫醚的重量比為O. 5 2 :1。
6.根據權利要求1-5任一項的制備方法，其特征在于，所述含有鈉離子的堿性物質為氫氧化鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氨基鈉、叔丁醇鈉中的一種或多種，優選氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉中的一種或多種。
7.根據權利要求1-6任一項的制備方法，其特征在于，所述含有鈉離子的堿性物質與雷貝拉唑硫醚的摩爾比為I 4 :1，優選2 3 :1。
8.根據權利要求1-7任一項的制備方法，其特征在于，所述反應的溫度為0-20°C，更優選為5 10°C。
9.根據權利要求1-8任一項所述的制備方法，其特征在于，所述次氯酸鈉溶液為包含4%活性氯的次氯酸鈉溶液，其用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為4 10 :1，優選為5 7 :1，更優選為6 6. 8 :1。
10.根據權利要求1-9任一項所述的制備方法，其特征在于，所述反應時間為5-20小時，優選10 18小時，更優選為12 16小時。
11.根據權利要求ι- ο任一項所述的制備方法，其特征在于，所述飽和食鹽水的用量與雷貝拉唑硫醚的質量比為10 50 :1，優選為20 40 :1。
全文摘要
本發明涉及一種雷貝拉唑鈉的制備方法，包括以下步驟雷貝拉唑硫醚加入水中，然后加入含有鈉離子的堿性物質，在0～20℃下滴加入次氯酸鈉溶液攪拌反應12～18h，過濾反應液，濾液中加入飽和食鹽水，攪拌后過濾，得到的固體減壓烘干，得雷貝拉唑鈉。本發明無需萃取、濃縮，減少了工藝步驟和有機溶劑使用，安全環保，成本低，適合工業化生產。
文檔編號C07D401/12GK102952119SQ201210433619
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月1日 優先權日2012年11月1日
發明者趙俊, 宗在偉, 文偉河 申請人:江蘇奧賽康藥業股份有限公司