模擬移動床色譜拆分酮洛芬對映體的方法
【專利摘要】本發明公開了一種模擬移動床色譜拆分對映異構體酮洛芬的方法。本發明的特征是：采用模擬移動床色譜系統，填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，流動相為正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，在正相條件下拆分酮洛芬對映異構體得到高純度的R-酮洛芬和S-酮洛芬。模擬移動床色譜系統是連續化生產，自動化程度高，生產效率高。
【專利說明】模擬移動床色譜拆分酮洛芬對映體的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種手性藥物的拆分技術，特別是酮洛芬的模擬移動床色譜分離方法。
【背景技術】
[0002]酮洛芬(別稱優洛芬，酮基布洛芬，凱托洛芬，Ketoprofen)是芳基烷酸類化合物，化學名2- (3-苯甲酰基苯基)丙酸。它是一種2-芳基丙酸類非留體抗炎藥(NSAID)，具有解熱、鎮痛及消炎作用，對類風濕性關節炎、骨關節炎、關節強硬性脊椎炎及痛風等癥狀具有良好療效。市場上作為消炎類藥物的酮洛芬主要以消旋體形式出現。酮洛芬對映體是由S-酮洛芬和R-酮洛芬兩種異構體組成，且S-酮洛芬和R-酮洛芬分別具有不同的藥物活性。其中，S-酮洛芬是(R，S)-酮洛芬的活性對映體，具有較強的抗炎、鎮痛和解熱作用，S-酮洛芬的消炎鎮痛等藥效是其對映體的2倍。而R-酮洛芬對映異構體可以被用作牙膏添加劑防止牙周炎、牙齦炎等炎癥。目前國內尚無生產S-酮洛芬單一對映體藥的廠家，因此研制和開發生產S-酮洛芬藥物是相當必要的。
【發明內容】
[0003]本發明的目的是提供一種酮洛芬對映體模擬移動床拆分的方法，為實現上述發明目的采用的技術方案如下:一種酮洛芬對映體的模擬移動床的拆分方法，其特征在于用表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為固定相，用正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液為流動相，用模擬移動床系統從酮洛芬外消旋物中拆分出高純度的R-酮洛芬和S-酮洛芬，包括以`下步驟:
(1)、將酮洛芬外消旋體溶于流動相中，濃度為:(Tl00g/L；
(2)、用模擬移動床拆分酮洛芬外消旋體；
(3)、濃縮、重結晶得到高純度的兩種酮洛芬對映體。
[0004]本發明具有以下技術效果:本發明采用模擬移動床系統，從酮洛芬的外消旋體中拆分出具有光學純度的酮洛芬對映體，工藝簡單，生產連續自動化，產品質量穩定，溶劑采用正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液，可回收利用，無污染，實現清潔生產。
【具體實施方式】
[0005]1、設備及條件選擇
采用模擬移動床色譜系統，該系統包括洗脫泵、進樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統控制器及計算機組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統，酮洛芬的兩個對映體分別從提余液和提取液兩個出口中流出，每隔一定的時間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動相流動的方向切換至下一支色譜柱。
[0006]2、色譜柱填料及流動相(溶劑)選擇以表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為手性固定相，填料粒度為150um,微粒越小,粒徑分布越窄,越有利于分離；但粒徑越小系統壓力越大，最適宜的粒徑范圍是2(T40um。流動相(溶劑)為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液。
[0007]3、分離步驟
A、樣品用流動相溶解，濃度為0-lOOg/L，色譜系統由4-24根制備柱組成，分為4個區，色譜柱數目越多分離越好，但系統的復雜度及系統壓力越高，最適合的是8~12根，通過模擬移動床色譜系統的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使進樣口、萃取液出口及殘余液出口沿流動相的方向定期變換，使酮洛芬的兩個對映體從提取液和提余液兩個出口流出系統；
B、得到的產品溶液，經過濃縮、重結晶得到純度在95%以上的合格產品；
C、成品檢驗
流動相:正己烷:乙醇:三氟乙酸=80:20:0.01 流速:1.0 mL/min 泵:江蘇漢邦科技分析泵 色譜柱:Chiralpak AD-H 柱(4.6*250mm)
檢測器:江蘇漢邦科技紫外檢測器 檢測波長:254nm
下面結合實例進一步說明本發明:
分離實例一
1、樣品的配制:樣品用流動相溶解，制成濃度為5g/L，經0.45um有機濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動床參數的選擇:確定參數如下:進樣流速0.4mL/min,洗脫流速2.0mL/min,提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切換時間15min，溫度控制在20_30°C ；
3、產品收集:待模擬移動床系統運行穩定后，分別從兩出口收集產品，減壓濃縮、重結晶后得到最終產品；
4、成品檢驗:得到的產品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產品R-酮洛芬和S-酮洛芬的純度分別為98.6%和99.1% ；
每公斤固定相每天可生產R-酮洛芬和S-酮洛芬各0.32kg，流動相消耗為25L/kg，回收率為96.2%。
[0008]分離實例二
1、樣品的配制:樣品用流動相溶解，制成濃度為10g/L，經0.45um有機濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動床參數的選擇:確定參數如下:進樣流速1.0mL/min,洗脫流速4.0mL/min,提取液流速2.8mL/min，提余液流速2.2mL/min，切換時間12min，溫度控制在20_30°C ；
3、產品收集:待模擬移動床系統運行穩定后，分別從兩出口收集產品，減壓濃縮、重結晶后得到最終產品；
4、成品檢驗:得到的產品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產品R-酮洛芬和S-酮洛芬的純度分別為97.7%和98.3% ；
每公斤固定相每天可生產R-酮洛芬和S-酮洛芬各1.95kg，流動相消耗為70.4L/kg,回收率為95.8%。[0009]分離實例三
1、樣品的配制:樣品用流動相溶解，制成濃度為20g/L，經0.45um有機濾膜過濾后備
用；
2、模擬移動床參數的選擇:確定參數如下:進樣流速1.5mL/min,洗脫流速7.0mL/min,提取液流速5.0mL/min，提余液流速3.5mL/min，切換時間lOmin，溫度控制在20_30°C ；
3、產品收集:待模擬移動床系統運行穩定后，分別從兩出口收集產品，減壓濃縮、重結晶后得到最終產品；
4、成品檢驗:得到的產品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產品R-酮洛芬和S-酮洛芬的純度分別為96.5%和97.2% ；
每公斤固定相每天可生產R-酮洛芬和S-酮洛芬各4.12kg，流動相消耗為92.5L/kg,回收率為95.5%。
[0010]上述實施實例用來解釋說明本發明，而不是對本發明進行限制，在本發明的精神和權力要求的保護范圍內，對本發`明做出的任何修改和改變，都落入本發明的保護范圍。
【權利要求】
1.一種酮洛芬對映體的模擬移動床色譜拆分方法，其特征在于:采用模擬移動床色譜(簡稱SMBC)分離系統，系統中的洗脫泵流量O~100mL/min，壓力O~lOMpa，進樣泵流量O~50mL/min,壓力O~IOMpa,萃取泵流量O~100mL/min,壓力O~IOMpa,工作溫度20~35°C，色譜柱填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，填料粒度20~40um，流動相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液，該方法的分離步驟如下: A、酮洛芬外消旋體用流動相溶解，濃度為O~100g/L，由進樣泵進入色譜系統，色譜系統由4~24根制備柱組成，分成四個區，每區有I~6支柱子，其中I區位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區實現S-酮洛芬的解吸；11區位于提取液出口與進樣口之間，在此區使S-酮洛芬反復吸附、解吸、濃縮；III區位于進樣口與提余液出口之間在此區得到R-酮洛芬區位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面III區的洗脫液進入到該區可循環利用，另一方面將III區與I區隔開，防止提余液中的R-酮洛芬進入到I區； B、得到兩個對映體產品，經過濃縮重結晶，得到純度為95%以上的合格產品。
2.根據權利要求1所述的酮洛芬的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的流動相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液。
3.根據權利要求1所述的酮洛芬的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于進入模擬移動床系統的濃度為O~100g/L，進樣流速為O~50mL/min，洗脫液流速為O~100mL/min，萃取液流速為O~100mL/min,提余液流速為O~100mL/min。
4.根據權利要求1所述的酮洛芬的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的定期切換電磁閥的時間為:8~20min。
5.根據權利要求1所述的酮洛芬的模擬移動床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動床色譜系統的操作溫度為20~30°`C。
【文檔編號】C07C51/47GK103787873SQ201210428419
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月1日 優先權日:2012年11月1日
【發明者】劉玉明, 王亞輝, 沈健增 申請人:江蘇漢邦科技有限公司