專利名稱：一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法
一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法技術領域：
本發明具體涉及一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法。背景技術：
1896年,Gosio從青霉菌培養液中發現霉酌·酸(Mycophenolic acid,MPA)。MPA的早期研究主要集中在其抗細菌和抗真菌方面，隨后發現其抗病毒、抗腫瘤和免疫抑制等作用。隨著醫學的發展，Allison, Giblett等推測并證明了淋巴細胞的增殖主要依靠嘌呤經典合成途徑，由此發現MPA特異性的抑制T、B淋巴細胞的作用，并迅速進入試驗性抗移植排斥反應研究。
霉酹酸莫啡酯(Mycophenolate Mofetil,MMF,嗎替麥考酹酯)是1990年發現的生物利用度更高的MPA結構化合物。1995年5月MMF經FDA批準開始應用于腎移植的治療， Ι、Π期臨床試驗顯示MMF能夠有效預防和治療心、肝、腎移植病人的移植物排異，有助于減輕移植物慢性排異的動脈病變，在類風濕關節炎、銀屑病、系統性紅斑狼瘡、慢性腎小球腎炎等自身免疫性疾病的治療中亦取得初步的療效。
現有的霉酚酸莫啡酯反應產物經常伴隨著色素干擾，在結晶過程中無法有效地去除，但霉酚酸莫啡酯的產品外觀是一項重要的檢測指標。傳統工藝采用加入大量活性炭進行脫色，用飽和碳酸氫鈉水洗滌除去霉酚酸，再結合通過2次結晶，但也無法較好地去除色素干擾，制得的產品伴有淡紫紅色，并且活性炭死吸附，降低了產品收率，得到產品的收率僅為70 85%，且加入大量活性炭過濾不方便，高壓過濾，對設備要求高。
在2006年5月17日公開的中國專利申請號200510100489. 0，名稱為“一種霉酚酸莫啡酯制備方法”中引入抗氧化劑維生素C來達到去除色素的目的，是通過還原劑參與反應達到的效果，此專利在藥品生產中引入了新的反應，并造成對后面產品檢測帶來的問題。 因為維生素C是極性較大的小分子化合物，其最大紫外吸收與霉酚酸莫啡酯不同，而對于新引入的原料藥品檢測需要同時測定維生素C，因維生素C的紫外最大吸收波長與溶液的 PH值有著密切關系在pH = 2. O時，溶液的最大吸收波長在245nm ;在pH = 12時，溶液的最大吸收波長在300nm;在pH = 5 10范圍時，溶液的最大吸收波長在267nm，況且在pH =6. O時吸收度值最大。如此造成維生素C和霉酚酸莫啡酯的檢測條件不一樣，并且若含有殘留的維生素C的霉酚酸莫啡酯放置一段時間后又會導致樣品變黃，又會對最后的產品質量形成一定的影響。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于提供一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，工藝簡單、可以進行工業化生產、收率高、產品純度高。
本發明是通過以下技術方案解決上述技術問題的一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟
(I)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應產物粗品，用混合溶劑6000ml溶解；
(2)將脫色介質裝于高度與內徑比為8 3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；
(3)將經過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I 2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液；
(4)用5 %碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水洗滌至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物；
(5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結晶，再用冷乙酸乙酯洗滌晶體，接著烘干磨粉即得白色成品。
進一步地，還包括步驟(6):用丙酮沖洗所述脫色裝置3 4個體積，再用體積比 II的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個體積。
進一步地，所述混合溶劑為有機溶劑與乙酸乙酯的混合物，且所述有機溶劑為正己烷、環己烷、石油醚中的任一種。
進一步地，所述混合溶劑的體積比為有機溶劑乙酸乙酯=10 40 90 60。
進一步地，所述混合溶劑為體積比20 80的正己烷-乙酸乙酯。
進一步地，所述脫色介質為200 300目硅膠、硅藻土、氧化鋁、微晶纖維素中的一種或者幾種的混合物。
進一步地，所述脫色介質與所述反應產物粗品的重量比為I : 3 10。
進一步地，所述脫色裝置的高度與內徑比為4 I。
本發明的有益效果在于本發明工藝簡單、可以進行工業化生產、收率高、產品純度高，制得的產品為白色樣品，解決了產品純度和外觀色澤問題。具體實施方式
一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟
(I)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應產物粗品，用混合溶劑6000ml溶解； 所述混合溶劑為有機溶劑與乙酸乙酯的混合物；所述混合溶劑的體積比為有機溶劑乙酸乙酯=10 40 90 60，且所述有機溶劑為正己烷、環己烷、石油醚中的任一種；所述混合溶劑優選為體積比20 80的正己烷-乙酸乙酯。
(2)將脫色介質裝于高度與內徑比為8 3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質為200 300目硅膠、硅藻土、氧化鋁、微晶纖維素中的一種或者幾種的混合物；所述脫色介質與所述反應產物粗品的重量比為I : 3 10;所述脫色裝置的高度與內徑比優選為4 I。
(3)將經過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I 2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液；
(4)用5 %碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物；
(5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結晶，再用冷乙酸乙酯洗滌，接著烘干磨粉即得白色成品即霉酚酸莫啡酯。
(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置3 4個體積，再用體積比I : I的正己烷_乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個體積，脫色介質可以重復利用。
實施例I
一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括以下步驟
(I)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應產物粗品，用混合溶劑6000ml溶解；所述混合溶劑為正己烷-乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為正己烷乙酸乙酯= 10 90。
(2)將脫色介質裝于高度與內徑比為8 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質為200 300目微粉硅膠，所述脫色介質與所述反應產物粗品的重量比為1:3。
(3)將經過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液。
(4)用5的碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水洗滌至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物；
(5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結晶，再用冷乙酸乙酯洗滌，接著烘干磨粉獲得白色成品880g，HPLC檢測純度為99. 7%，收率為88%。
(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置3個體積，再用體積比I : I的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個體積，脫色介質可以重復利用。
實施例2
本部份與實施例I不同之處在于
(I)所述混合溶劑為環己烷_乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為環己烷乙酸乙酯=40 : 60 ；
(2)將脫色介質裝于高度與內徑比為3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質為硅藻土，所述脫色介質與所述反應產物粗品的重量比為 I 10。
(3)再用脫色裝置的2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅藻土，
(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置4個體積；
HPLC檢測純度為99. 5%，產品收率為90. 2%。
實施例3
本部份與實施例I不同之處在于
(I)所述混合溶劑為石油醚_乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為石油醚乙酸乙酯=30 70 ；
(2)將脫色介質裝于高度與內徑比為5 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中；所述脫色介質為氧化鋁，所述脫色介質與所述反應產物粗品的重量比為 I 6。
(3)再用脫色裝置的I. 5倍體積的所述混合溶劑沖洗氧化鋁；
HPLC檢測純度為99. 7%，產品收率為93. 2%。
實施例4
本部份與實施例I不同之處在于
(I)所述混合溶劑為正己烷-乙酸乙酯，所述混合溶劑的體積比為正己烷乙酸乙酯=20 80 ；
(3)再用脫色裝置的I. 5倍體積的所述混合溶劑沖洗微晶纖維素。
HPLC檢測純度為99. 7%，產品收率為94%。
本發明重現性好，對車間進行的30公斤級的幾次生產中，重現性都很好，與傳統加活性炭聯合多次結晶和重結晶所達到的效果有較大的差異，傳統的活性炭脫色方法制得的產品經常伴有淡紫紅色，本發明制得的產品為白色粉末，本發明有較好的可操作性，可以進行工業化生產，還可以連續重復操作，可達到連續生產要求。本發明克服了目前霉酚酸莫啡酯顏色及純度的不足，提高了霉酚酸莫啡酯的純度和外觀色澤，同時建立一種無污染并能連續生產的方式，實現大規模的霉酚酸莫啡酯純化脫色方法。
本發明還具有以下優點
I、避免加入新反應物維生素C對最終產品質量的影響，避免引入的新反應原料對最后廣品質量檢測造成不必要的麻煩。
2、獲得的產品質量提高，高效液相色譜檢測純度達到99. 5%以上，收率可以達到 88% 94% ;維生素C法僅是還原了副反應中的氧化副產物，并不能對最后產品純度有較大的作用，同時要洗滌除去額外加入的維生素C需要用大量的水進行洗滌，由于乙酸乙酯溶解液在水中有一定的溶解性，會造成產品損失降低收率。
3、本發明解決了舊工藝中殘留的紫紅色色素外觀和產品純度較低的問題。
4、可以避免傳統加入活性炭脫色法所帶來的批次間操作不穩定，在樣品純度合格情況下，仍然有色素干擾；同時減少廢棄活性炭固體污染；降低多次結晶所消耗的能耗。
5、生產中使用的有機溶劑均屬于低毒性環境親和溶劑，脫色層析介質可以重復使用多次，減少廢棄固體排放。
權利要求
1.一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于包括以下步驟 (1)稱取含有IOOOg含有霉酚酸莫啡酯的反應產物粗品，用混合溶劑6000ml溶解； (2)將脫色介質裝于高度與內徑比為8 3 1，底部具有脫脂棉花過濾層的上下兩通的脫色裝置中； (3)將經過(I)處理所獲得的混合溶劑流過(2)中獲得的脫色裝置后，并收集無色透出液，再用脫色裝置的I 2倍體積的所述混合溶劑沖洗硅膠，收集無色透過液，并合并無色透過液； (4)用5%碳酸氫鈉溶液3300ml洗滌(3)中獲得的無色透過液以除去殘余的霉酚酸，再依次用蒸餾水洗滌至中性、干燥劑脫水、濃縮，得到濃縮物； (5)往濃縮物中加入850ml乙酸乙酯，于5°C下結晶，再用冷乙酸乙酯洗滌晶體，接著烘干磨粉即得白色成品。
2.如權利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于還包括步驟(6)用丙酮沖洗所述脫色裝置3 4個體積，再用體積比I : I的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑沖洗2個體積。
3.如權利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述混合溶劑為有機溶劑與乙酸乙酯的混合物，且所述有機溶劑為正己烷、環己烷、石油醚中的任一種。
4.如權利要求3所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述混合溶劑的體積比為有機溶劑乙酸乙酯=10 40 90 60。
5.如權利要求3或4所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述混合溶劑為體積比20 80的正己烷-乙酸乙酯。
6.如權利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述脫色介質為200 300目硅膠、硅藻土、氧化鋁、微晶纖維素中的一種或者幾種的混合物。
7.如權利要求I或6所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述脫色介質與所述反應產物粗品的重量比為I : 3 10。
8.如權利要求I所述一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，其特征在于所述脫色裝置的高度與內徑比為4 I。
全文摘要
本發明提供了一種霉酚酸莫啡酯純化脫色方法，包括用混合溶劑溶解霉酚酸莫啡酯反應粗品；將溶液通過含有脫色介質的裝置進行連續脫色純化；洗收集液，除去殘余霉酚酸、脫水，再濃縮結晶得產品；用丙酮沖洗含脫色介質的脫色裝置3～4個體積，然后用混合溶劑沖洗2個體積。本發明工藝簡單、可以進行工業化連續生產、收率高、產品純度高，制得的產品為白色樣品，解決了產品純度和外觀色澤問題。
文檔編號C07D307/88GK102924413SQ20121041193
公開日2013年2月13日 申請日期2012年10月23日 優先權日2012年10月23日
發明者樂占線, 王德森, 鄭衛, 黃洪祥, 鄭軍榮, 連云陽, 薛光漢 申請人:福建科瑞藥業有限公司