一種帕珠沙星中間體的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種帕珠沙星中間體的制備方法。所述制備方法為：在合適溶劑和合適溫度下，化合物II在無機堿和相轉移催化劑作用下與1,2-二氯乙烷進行環丙烷化反應，然后將該反應體系直接加熱回流進行水解反應，經后處理得到所述帕珠沙星中間體化合物IV；所述無機堿與所述化合物II的重量比為1.5~2.5:1；所述溶劑與所述化合物II的比例為14~16mL:1g。與現有技術相比，本發明的制備方法中采用特定濃度和特定量的堿，由此將兩步反應采用“一鍋法”進行，簡化了單元操作；且制備過程中產生的三廢少，環保壓力小，收率高，適于工業化生產。
【專利說明】一種帕珠沙星中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種帕珠沙星中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]帕珠沙星(Pazufloxacin，I)是由日本富山化學公司于2002年開發上市的喹諾酮類抗菌藥，能同時作用于拓撲異構酶IV和DNA旋轉酶，抑制細菌DNA的復制而發揮抗菌作用。帕珠沙星的臨床療效相等或略優于第二代喹諾酮類藥物如氧氟沙星、環丙沙星和左旋氧氟沙星等，且其療效優于其他喹諾酮類品種。
[0003]帕珠沙星在臨床上應用的主要成份是帕珠沙星的甲磺酸鹽，即甲磺酸帕珠沙星(Pazutloxacin mesylate),化學名:(S)-10-(1-氨基-1-環丙基)_9_ 氟 _3_ 甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[l，2，3-de] [1，4]苯并噁嗪_6_羧酸甲磺酸鹽，結構式如
下:
[0004]
【權利要求】
1.一種帕珠沙星中間體的制備方法，所述制備方法為:
2.根據權利要求1所述的帕珠沙星中間體的制備方法，其特征在于，所述無機堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀；所述溶劑為水或者水與丙酮、丁酮、4-甲基二戊酮或戊酮的混合物中，且混合物中，水的體積占所有溶劑的三分之二以上。
3.根據權利要求2所述的帕珠沙星中間體的制備方法，其特征在于，所述無機堿為氫氧化鈉，且所述無機堿與所述化合物II的重量比為1.8^2.2:1，更優選為2:1 ;所述溶劑為水或者水與4-甲基二戊酮的混合物中，所述溶劑與所述化合物II的比例為15mL:lg。
4.根據權利要求1~3任一項所述的帕珠沙星中間體的制備方法，其特征在于，所述相轉移催化劑選自季銨鹽。
5.根據權利要求1~4任一項所述的帕珠沙星中間體的制備方法，其特征在于，所述相轉移催化劑選自芐基三乙基氯化銨，且所述相轉移催化劑與所述化合物II的重量比為0.2~0.4:1，優選為 0.3:1。
6.根據權利要求f5任一項所述的帕珠沙星中間體的制備方法，其特征在于，所述合適溫度為(T5°C ;所述環丙烷化反應的時間為2飛小時；所述水解反應的時間為2飛小時。
7.根據權利要求1飛任一項所述的帕珠沙星中間體的制備方法，其特征在于，所述后處理為:將反應體系降至2(T30°C后用酸調節pH為6，攪拌并保持pH穩定，然后將體系溫度降至1(T20°C后繼續攪拌，然后過濾即得化合物IV。
8.根據權利要求1~7任一項所述的帕珠沙星中間體的制備方法，其特征在于，所述方法具體為:在反應容器中，加入由20重量份的氫氧化鈉和以所述化合物II的重量IOg計其量為IOOmL的水配成的堿液，攪拌下將反應體系的溫度降至(T5°C，加入芐基三乙基氯化銨3重量份，攪拌I小時；在(T5°C加入10重量份的化合物II，5°C攪拌I小時，加入以所述化合物II的重量IOg計其量為50mL的4-甲基-2-戊酮和4.5重量份的1，2- 二氯乙烷組成的混合溶液，加畢，反應體系室溫攪拌反應5小時后，再加熱至回流反應2~3小時，降溫，待體系的溫度在20-30 V之間，滴加鹽酸中和，至ρΗ=6后，反應體系變渾濁，有大量固體析出，攪拌10分鐘后復測PH值穩定，降溫到1(T2(TC后繼續攪拌I小時，過濾得到化合物IV。
【文檔編號】C07D498/06GK103772412SQ201210408742
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月23日 優先權日:2012年10月23日
【發明者】李寬偉, 樓巖軍, 王式躍, 張麗, 潘仙華 申請人:浙江海森藥業有限公司