專利名稱：化合物d-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工藝的制作方法
CN 102911085 A說明書1/4 頁化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工藝技術領域
本發明屬于化學合成技術領域，涉及一種化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工藝。
背景技術：
D-2-氨氧基-3-甲基丁酸是一種新型的擬肽結構單元，由氧原子取代相應的天然氨基酸碳骨架上的碳原子而得到，具有生理活性，并能夠形成右手α N— O轉角，可應用于羧酸的手性位移試劑的設計中，其對羧酸的對映體過量測量具有較高的準確性和可靠性， 并由其合成的擬肽具有與天然活性肽同樣的活性而又不容易被體內的酶所降解，其在新型藥物的設計、合成中得到廣泛應用。D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的結構式如下JrPrCOOHNH2D-2-氨氧基-3-甲基丁酸是一種典型的氨氧基酸化合物。目前合成D-氨氧基酸化合物的主要的方法有2-鹵代酸與AcNHOK的取代反應(K. Tanaka, M. Katsurada, F. Ohno, Y. Shiga, M. Oda, J. Org. Chem. 2000, 65，432)，2-鹵代酸與 N-羥基鄰苯二甲酰亞 胺的取代反應(K. ff. Ace, N. Hussain, D. C. Lathbury, D. O. Morgan, Tetrahedron Lett. 1995，36，8141 )，2-重氮酸與酰基羥胺類化合物的取代反應(H. Iwagami, Μ. Yatagai, M. Nakazawaj H. Oritaj Y. Honda, T. Ohnukij T. Yukawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991，64，175)。但是，這些方法都有明顯的不足之處，主要體現在這些方法在控制產物的手性上效果不好，要么是光學活性的原料不易得，要么是反應本身沒有立體選擇性。因此， 選擇有效的合成方法，尤其是立體選擇性的合成方法十分重要。發明內容
本發明的目的是針對現有技術中存在的問題，提供一種原料易得、操作簡便、高效率、高產率、反應條件溫和、易于控制，反應選擇性好，后處理簡單、易于工業化生產的 D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法。
本發明以天然氨基酸L-纈氨酸為起始原料，通過重氮化水解、乙酰基保護、叔丁酯化、脫乙酰基、Mitsunobu反應、脫鄰苯二甲酰基、叔丁酯水解等步驟，合成了非天然化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸，其具體工藝步驟如下(I)化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸的合成以水為介質，L-纈氨酸與濃硫酸、亞硝酸鈉以I. O: (I. I 2. O) : (2. 2 4. O)的摩爾比，于(T5°C攪拌反應f I. 5h，逐步恢復到室溫繼續反應I. 5^2h ;乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，得到化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸。
(2)化合物(S)-2_乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成在氬氣保護下，化合物[5]-2-羥基-3-甲基丁酸與乙酰氯以1.0:(2. O 3. O)的摩爾比，于室溫飛5 °C反應 2^3h,蒸去過量的乙酰氯和生成的鹽酸，乙醚萃取，洗滌，干燥，得到化合物(S) -2-乙酰氧基-3-甲基丁酸。
(3)化合物(S)-2_乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以二氯甲烷為溶劑，DCC 為縮合劑，DMAP為催化劑，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸與叔丁醇以I. O: (I. I 2.0)的摩爾比，于室溫縮合反應12 24小時；過濾，洗滌，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
(4)化合物(S)-2_羥基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯與K2CO3在以I: (1.2 2.0)的摩爾比， 于室溫攪拌反應12 24小時，反應溶液用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，得到化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯。
所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH與水的摩爾比(體積比)為I: (Γ2)。
(5)化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以 THF為溶劑，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基磷(PPh3)為活性試劑，在Ar保護下，化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺發生Mitsunobu反應；反應完畢后蒸去溶劑，用CH2Cl2萃取、洗滌，干燥，得到化合物(R) -2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯。
上述各物質的摩爾比為化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯DEAD :PPh3:N-羥基鄰苯二甲酰亞胺=1. O: (I. 02 I. 5) : (I. 02 I. 5) : (I. 02 I. 5);反應溫度為0 5°C，反應時間為I 1.5h。
(6)化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯與K2CO3以1.0: (I. 2 2. O)的摩爾比，于室溫攪拌反應12 24小時，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，得到化合物 (R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH與水的摩爾比(體積比)為I: (Γ2)。
(7)目標化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成化合物(R)_2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯與三氟乙酸以I. O: (10. O 80. O)的摩爾比，于室溫攪拌反應2(Γ30分鐘； 反應液減壓濃縮后用硅膠柱層析純化，乙醇重結晶，得到目標產物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
其合成路線如下
權利要求
1.一種化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工藝，包括以下步驟(1)化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸的合成以水為介質，L-纈氨酸與濃硫酸、亞硝酸鈉反應，得到化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸；(2)化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成在氬氣保護下，化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸與乙酰氯反應，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸；(3)化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以二氯甲烷為溶劑，DCC為縮合劑，DMAP為催化劑，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸與叔丁醇進行縮合反應，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯；(4)化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S) -2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯與K2CO3反應，得到化合物(S) -2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯；(5)化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯的合成以THF 為溶劑，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基磷(PPh3)為活性試劑，在Ar保護下，化合物 (S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺發生Mitsunobu反應，得到化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯；(6)化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯與K2CO3反應，得到化合物 (R) -2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯；(7)目標化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成化合物(R)_2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯與三氟乙酸反應，得到目標產物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
2.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步驟 (O中，化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸的合成工藝為以水為介質，L-纈氨酸與濃硫酸、 亞硝酸鈉以I. O: (I. I 2. O) : (2. 2 4. O)的摩爾比，于(T5°C攪拌反應I. 5h，逐步恢復到室溫繼續反應I. 5^2h ;乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，得到化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸。
3.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于 步驟(2)中化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸的合成工藝為在氬氣保護下，化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸與乙酰氯以1.0: (2. O 3. O)的摩爾比，于室溫飛5 °C反應 2^3h,蒸去過量的乙酰氯和生成的鹽酸，乙醚萃取，洗滌，干燥，得到化合物(S) -2-乙酰氧基-3-甲基丁酸。
4.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步驟(3)中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工藝為以二氯甲烷為溶劑，DCC 為縮合劑，DMAP為催化劑，使化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸與叔丁醇以I. O: (I. I 2.0)的摩爾比，于室溫縮合反應12 24小時；過濾，洗滌，干燥，得到化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
5.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步驟(4)中，化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工藝為在MeOH和水的混合溶液中，化合物(S)-2-乙酰氧基-3-甲基丁酸叔丁酯與K2CO3在以I: (1.2 2.0)的摩爾比， 于室溫攪拌反應12 24小時，反應溶液用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，得到化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯。
6.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步驟(5)中化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工藝為 化合物(S) -2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺發生Mitsunobu反應的反應溫度為(T5°C,反應時間為fl. 5h ;反應完畢后蒸去溶劑,用CH2Cl2萃取、洗漆,干燥,得到化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯；物質的摩爾比為化合物(S)-2-羥基-3-甲基丁酸叔丁酯:DEAD :PPh3:N-羥基鄰苯二甲酰亞胺=1. O: (I. 02 I.5) : (I. 02 I. 5) : (I. 02 I. 5)。
7.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步驟(6)中，化合物(R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯的合成工藝為在MeOH和水的混合溶液中，化合物(R)-2-(鄰苯二甲酰亞胺基-2-氧式)-3-甲基丁酸叔丁酯與K2CO3以1.0: (I. 2 2. O)的摩爾比，于室溫攪拌反應12 24小時，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，得到化合物 (R)-2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯。
8.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步驟(7)中，目標化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成工藝為化合物(R)_2-氨氧基-3-甲基丁酸叔丁酯與三氟乙酸以I. O: (10. O 80. O)的摩爾比，于室溫攪拌反應2(Γ30分鐘； 反應液減壓濃縮后用硅膠柱層析純化，乙醇重結晶，得到目標產物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。
9.如權利要求I所述化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，其特征在于步驟(5)、(7)中，所述MeOH和水的混合溶液中，MeOH與水的體積比為I : (I 2)。
全文摘要
本發明公開了一種化合物D-2-氨氧基-3-甲基丁酸的合成方法，屬于化學合成技術領域。該方法是以天然氨基酸L-纈氨酸為起始原料，通過重氮化水解、乙酰基保護、叔丁酯化、脫乙酰基、Mitsunobu反應、脫鄰苯二甲酰基、叔丁酯水解等步驟合成了非天然的D-2-氨氧基-3-甲基丁酸。本發明采用的原料易得，價格低廉，合成操作簡便，反應條件溫和，易于控制，反應選擇性好，收率較高，適合工業化生產。
文檔編號C07C291/04GK102911085SQ201210408680
公開日2013年2月6日 申請日期2012年10月24日 優先權日2012年10月24日
發明者彭維恩, 武林煥, 張鵬云 申請人:甘肅省化工研究院