鹽酸維拉佐酮iv晶型的制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用，包括如下步驟：1)一定溫度下，將5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機溶劑中，得到溶液；2）將步驟1）所得溶液升溫至40℃-回流溫度；3）緩慢滴加濃鹽酸；4）將步驟3）所得體系保溫反應0.5-12小時；5）過濾，得到IV晶型濕品；6）將步驟5）所得濕品在80-140℃真空干燥至恒重，得到IV晶型。采用本技術方案，簡化了工序，克服了現有IV晶型制備工藝過程的復雜，避免了混晶的發生，提供了一種能獲得高晶型純度的、可穩定量產的、高收率的、易于工業化生產的制備方法及其應用。
【專利說明】鹽酸維拉佐酮IV晶型的制備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用。
【背景技術】
[0002]5- (4-(4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽即鹽酸維拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride),是由Clinical Date公司開發的一種抗抑郁藥，2011年I月21日經美國食品與藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于治療成年人的中重度抑郁癥，商品名為Viibryd，其結構式如圖10所示。
[0003]鹽酸維拉佐酮是一種雙重作用強效和選擇性5羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑，也是第一個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥，與臨床現有的抗抑郁藥相比，具有起效快，無性功能障礙副作用等特點。因此對其制備工藝研究具有重要的實用價值。
[0004]專利W02002/102794(國內同族 ZL02812226.7)(文獻 I)中介紹了 5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的系列多晶型物，包括溶劑化物、水合物、脫水物、二鹽酸鹽和無定形物等15種晶型，具體歸納如圖11所示。
[0005]一般的，結晶形態的產物，擁有很多優點，如能降低藥物的吸濕性；在壓片過程中具有更好的流動性、操控性和壓縮性；具有更好的熱力學穩定性，也就是對抗熱和濕度的穩定性；具有更好的對日光(UV光)的耐受性；增加堆積密度；提高溶解度；提高多批次間生物利用度的恒定性。專利ZL02812226.7中所報道的鹽酸維拉佐酮各種晶型，在溶解度和熱力學穩定性等各理化性質方面有較大的差異，其中的溶劑化物因其所含有機溶劑通過常規方法很難除去，容易導致其在成藥性研究過程中溶殘超標，無法滿足現代藥物研究對溶劑殘留的控制要求。無定型物因其晶型狀態不穩定，容易在后期的制劑工藝中發生轉晶現象，不利于工藝的穩定。水合物及脫水物則不存在溶殘及穩定性方面的問題，但在成藥性研究過程中仍需考慮其堆密度、溶解度等影響因素。
[0006]脫水物中的5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽IV晶型，在溶解度和藥學加工成固體劑型方面具有驚人的優點，IV型在水中的溶解度為 0.32mg/mL (詳見文獻 2:Rik Lostritto, ONDQA Division I, DPAMS, Centerfor Drug Evaluation and Research, Application number:0225670rigls000, Chemistry Review(s) (Reference ID:2888631),文獻 3:Pei_I Chu, NDA 22-567，Vilazodone10, 20, 40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID:2859217))，所得到的IV為白色固體物質，屬重復確定的晶體形式，并且，在較高的溫度下，例如>100°C，IV型是最穩定的形態，因而是優勢藥物晶型。
[0007]專利ZL02812226.7實施例16中關于IV晶型溶解度的相關報道如下:
Alex Avdeef 等人，Pharm.Pharmacol.Commun.1998，4，165-178和 Alex Avdeef 等人，Pharmaceutical Research 2000，7，5-89，經由電位滴定法測量 I1、II1、IV、V 和 VIII 型的溶解度數據。
[0008]溶解度數據，以mg/ml表示
In 型|iii 型 |ιν 型|v 型 |νι 型|νιπ 函_
0708 |θ.03 |θ.12 |θ.33 |θ.18 |θ.23 |θ.10
FDA公布的信息顯示，國外醫藥公司上市產品(商品名:Viibryd)采用了 IV型鹽
酸維拉佐酮作為其原料藥(API)(詳見文獻3:Pe1-1 Chu, NDA 22-567，Vilazodone
10,20, 40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID:
2859217))，并且在ZL02812226.7中對IV晶型的制備方法申請了專利保護:包括通過維
拉佐酮在20-30°C條件下，經含水鹽酸轉化成一水合物V型，然后在85-90°C下真空干燥
轉晶；鹽酸維拉佐酮甲醇化物XI型在55-65°C真空干燥轉晶而得(其說明書實施例7，第
16-17/40頁)等兩種方法，其具體實施例如下(其說明書實施例7，第26/40頁):
方法1:
在85-90°C真空中干燥按照實施例7制備的V型至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋`喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型。
[0009]方法2:
在60°C真空中干燥按照實施例5制備的XI型至恒重，得到5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型。
[0010]原研公司在專利ZL02812226.7中報道的鹽酸維拉佐酮V晶型的制備方法，包括由維拉佐酮在鹽酸溶液中直接制備、通過IV型轉晶和通過XIII型轉晶等三種方法，其實施例如下(說明書實施例7，第24-25/40頁):
方法I
向Ig 5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的32.6g四氫呋喃溶液中加入2.1g鹽酸(37重量％)，攪拌后，對所沉淀的晶體進行抽吸過濾，在室溫真空中干燥至恒重，得到5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0011]方法2
將2.25g 5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺鹽酸鹽IV型分散在10至(bis)20g水中，攪拌24至48小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0012]方法3
將10g5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺二鹽酸鹽XIII型分散在IL水中，攪拌48小時后，過濾回收晶體，在室溫真空中干燥至恒重，得到5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽水合物V型。
[0013]本發明人經研究發現，上述兩種IV晶型制備方法的共同點是通過鹽酸維拉佐酮的其他晶型，經不同溫度條件下真空干燥轉晶而得，這非常容易導致混晶現象的發生，且相關IV晶型制備工藝顯復雜。另外，上述三種V晶型的制備方法中，方法I為直接制備，但其溶劑用量非常大，且沒有說明晶型制備中起決定性影響因素之一的溫度范圍；方法2和方法3分別通過IV型和XIII型轉晶而得，有其明顯的缺點即工藝偏復雜且易于導致混晶，因此，研究全新的鹽酸維拉佐酮IV晶型的直接制備方法顯得非常具有社會意義與經濟價值。
[0014]有鑒于此，本發明人結合從事鹽酸維拉佐酮及其衍生物的生產領域研究工作多年的經驗，對上述【技術領域】的缺陷進行長期研究，本案由此產生。
【發明內容】
[0015]本發明的主要目的在于提供高純度5- (4-(4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV晶型的制備方法及其應用，以克服現有的技術缺陷。
[0016]為了解決上述技術問題，本發明通過以下技術方案來實現:
5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用，包括如下步驟:
1)一定溫度下，將5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機溶劑中，得到溶液；其中溶解的溫度為5-45°C，有機溶劑體積(單位:毫升):5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)為 30-60:1 ；
2)將步驟I)所得溶液升溫至40°C-回流溫度；
3)緩慢滴加濃鹽酸，其中，濃鹽酸的鹽酸質量濃度為30-38%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)為1:0.2_0.25 ；
4)將步驟3)所得體系保溫反應0.5-12小時；
5)過濾，得到IV晶型濕品 ；
6)將步驟5)所得濕品在80-140°C真空干燥至恒重，得到IV晶型。
[0017]進一步的，本發明的技術方案優選為:
步驟I)中，所述一定溫度指室溫，溶解的溫度優選為15-35°c，有機溶劑優選為四氫呋喃，有機溶劑體積(單位:毫升):5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)的比例優選為40-50:1 ；
步驟2)中，升溫區間優選為45-60°C ；
步驟3)中，濃鹽酸優選為鹽酸質量濃度為30-35%，5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)的比例優選為 I:0.22-0.24 ；
步驟4)中，優選的保溫反應時間為1.0-3.0小時；
步驟6)中，優選的，真空干燥溫度優選為80-95°C，干燥時間優選為0.5-48小時。
[0018]其中，上述制備方法作為關鍵步驟，可用于制備維拉佐酮及其藥學上可接受的鹽。
[0019]其中，上述制備方法作為制造藥物的關鍵步驟，該藥物可用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質有關的精神障礙、功能性障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發性經閉、經前期綜合征和不需要的廣后泌乳等。
[0020]采用本技術方案，本發明取得以下有益技術效果:第一，可由一定比例的5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺與濃鹽酸直接制備得到IV晶型，免去了配制鹽酸的麻煩，簡化了工序，克服了現有5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV晶型制備工藝過程的高成本、高能耗、操作復雜等問題；第二，有效解決了產品容易混晶的問題，避免了混晶的發生；第三，工藝可穩定放大，易于工業化生產，產品晶型純度高，具有顯著的創造性和實際應用價值；第四，提供了一種能獲得高晶型純度的、可穩定量產的、高收率的、易于工業化生產的直接制備方法。
[0021]為了進一步解釋本發明的技術方案，下面結合附圖和實施例對本發明做進一步的詳細描述。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0022]圖1:專利ZL02812226.7報道的IV晶型X-射線衍射數據；
圖2:專利ZL02812226.7報道的IV晶型IR吸收光譜；
圖3:專利ZL02812226.7報道的IV晶型X-射線衍射圖；
圖4:專利ZL02812226.7報道的IV晶型拉曼光譜圖；
圖5:實施例一所得產品的X-射線衍射圖；
圖6:實施例二所得產品的X-射線衍射圖；
圖7:實施例三所得產品的X-射線衍射圖；
圖8:實施例三所得產品的IR吸收光譜圖；
圖9:實施例三所得產品的拉曼光譜圖；` 圖 10:Vilazodone Hydrochloride 的結構式；
圖11:5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的15種晶型具體歸納；
圖12:X-射線衍射檢測關鍵參數。
【具體實施方式】
[0023]具體地說，本發明涉及以1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪堿為原料，在有機溶劑及一定溫度條件下與濃鹽酸直接成鹽制備高純度5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV晶型的方法及應用。
[0024]下面結合附圖對本發明的實施進一步詳細的描述。
[0025]實施例一(20120718-C10)
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(25.0ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.01g，2.29mmol)，同溫攪拌至溶清后，升溫至40-55°C，緩慢滴加濃鹽酸(0.25g)，滴畢，保溫攪拌2小時后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱85-90°C減壓干燥至恒重，得到干品(0.97g，摩爾收率88.6%)，其X-射線衍射圖見圖5。
[0026]實施例二(20120719-C10)
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(300.0ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10.08g，22.83mmOl)，同溫攪拌至溶清后，升溫至50-55°C，緩慢滴加濃鹽酸(2.32g)，滴畢，保溫攪拌2小時后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱130-135?減壓干燥至恒重，得到干品(9.53g，摩爾收率87.3%)，其X-射線衍射圖見圖6。
[0027]實施例三(WL-120720)
室溫下，在三口瓶中加入四氫呋喃(2500ml)，攪拌下加入5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(100.05g，0.227mol)，同溫攪拌至溶清后，升溫至40-55°C，緩慢滴加濃鹽酸(22.2g)，滴畢，保溫攪拌2小時后，過濾，得到白色固體濕品，放入真空烘箱90-95°C減壓干燥至恒重，得到干品(94.0g，摩爾收率86.8%)，其X-射線衍射圖和IR吸收光譜圖和拉曼吸收光譜圖分別見圖7、圖8和圖9。
[0028]上述制備方法作為關鍵步驟，可用于制備維拉佐酮及其藥學上可接受的鹽。
[0029]上述制備方法作為制造藥物的關鍵步驟，該藥物可用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質有關的精神障礙、功能性障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發性經閉、經前期綜合征和不需要的產后泌
n\坐子Li寸ο
[0030]其中，5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)_1_哌嗪基)苯并呋喃_2_甲酰胺通過5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(CAS號:183288-46-2)與3- (4-氯代丁基)_5_氰基吲哚(CAS號:143612-79-7)制備而得；1_[4_(5_氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨甲酰-苯并呋喃-5-基)-哌嗪由杭州和素化學技術有限公司提供，批號:20120506，純度>99.5% ;四氫呋喃購自浙江常青化工公司，批號:20120518，工業級；濃鹽酸購自上海三鷹化學試劑有限公司，批號:20120301，分析純；真空干燥箱為上海精宏實驗設備有限公司，型號:DZF-6020 型。`
[0031]X-射線衍射:
檢測方:浙江理工大學:
Bruker D8 Discover XRD
主要檢測設備:Bruker D8 Advance XRD。
[0032]關鍵參數見圖12所示。
檢測環境:溫度23 °C ;濕度62%RH IR吸收光譜:
檢測方:浙江大學
主要檢測設備=Nicolet 6700傅里葉變換紅外光譜儀 檢測條件:
分辨率為4CM-1，掃描次數32，掃描波數范圍400-4000CM-1 拉曼吸收光譜:
檢測方:浙江大學
主要檢測設備:HR800 Jobin-Yvon Raman
檢測條件:激光波長514nm的光譜范圍為400_1000nm，光譜分辯率lcm-1，波長標定準確性為±1象元，光譜重復性也為±1象元，激光功率IOmv檢測環境:溫度25 °C ;濕度40%以上所述僅為本發明的具體實施例，并非對本案設計的限制，凡依本案的設計關鍵所做的等同變 化，均落入本案的保護范圍。
【權利要求】
1.5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用，其特征在于:包括如下步驟: . 1)一定溫度下，將5- (4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺溶解于有機溶劑中，得到溶液；其中溶解的溫度為5-45°C，有機溶劑體積(單位:毫升):.5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)為 30-60:1 ；. 2)將步驟I)所得溶液升溫至40°C-回流溫度； . 3)緩慢滴加濃鹽酸，其中，濃鹽酸的鹽酸質量濃度為30-38%，5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)為1:.0.2~0.25 ； . 4)將步驟3)所得體系保溫反應0.5-12小時； . 5)過濾，得到IV晶型濕品； . 6)將步驟5)所得濕品在80-140°C真空干燥至恒重，得到IV晶型。
2.如權利要求1所述的5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1_哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用，其特征在于: 步驟I)中，所述一定溫度指室溫，溶解的溫度優選為15-35°C，有機溶劑優選為四氫呋喃，有機溶劑體 積(單位:毫升):5-(4-(4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克)的比例優選為40-50:1 ； 步驟2)中，升溫區間優選為45-60°C ； 步驟3)中，濃鹽酸優選為鹽酸質量濃度為30-35%，5- (4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺重量(單位:克):濃鹽酸重量(單位:克)的比例優選為 I:0.22-0.24 ； 步驟4)中，優選的保溫反應時間為1.0-3.0小時； 步驟6)中，優選的，真空干燥溫度優選為80-95°C，干燥時間優選為0.5-48小時。
3.如權利要求1或2所述的5-(4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用，其特征在于:作為關鍵步驟，用于制備鹽酸維拉佐酮及其藥學上可接受的鹽。
4.如權利要求1或2所述的5-(4- (4- (5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽IV型的制備方法及應用，其特征在于:作為制造藥物的關鍵步驟，該藥物可用于治療和預防抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、躁狂、癡呆、與精神作用物質有關的精神障礙、功能性障礙、進食障礙、肥胖、纖維肌痛、睡眠障礙、精神病樣精神障礙、腦梗塞、緊張、高血壓治療中的副作用、腦部病癥、慢性疼痛、肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發性經閉、經前期綜合征和不需要的產后泌乳等。
【文檔編號】C07D405/12GK103772368SQ201210407246
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月24日 優先權日:2012年10月24日
【發明者】陳鴻翔, 倪晟, 姜維斌, 趙航, 周慧, 蔡烈峰 申請人:杭州和澤醫藥科技有限公司