白藜蘆醇三聚體茋類化合物及其制備方法和抗腫瘤用途
【專利摘要】本發明屬藥物領域，涉及白藜蘆醇三聚體茋類化合物及其制備方法和用途。該類白藜蘆醇三聚體茋類化合物具有式（Ⅰ）（Ⅱ）（Ⅲ）的結構。本發明進行了抗腫瘤活性試驗，所述白藜蘆醇三聚體茋類化合物具有抗腫瘤作用，可用于制備治療腫瘤的藥物或藥物組合；該藥物或藥物組合通過抑制H1299、HCT116和U251等不同類型的腫瘤細胞的生長、導致細胞凋亡以達到治療腫瘤的作用，可用于但不局限于治療肺癌、結腸癌及膠質母細胞瘤；所述的藥物或藥物組合可用載體或賦形劑給予全身或局部給藥，可經鼻、經口、透皮、非腸道、靜脈或肌肉注射給藥。
【專利說明】白藜蘆醇三聚體芪類化合物及其制備方法和抗腫瘤用途
【技術領域】
[0001]本發明屬藥物領域，涉及白藜蘆醇三聚體芪類化合物，具體涉及其中的化合物a -viniferin, caragaphenol A和caragaphenol B化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]目前，危害人們健康的重大疾病之一仍然是惡性腫瘤，臨床實踐中，對惡性腫瘤的治療通常采用手術、放療和化療，其中，化療作為腫瘤治療的三大傳統手段之一，在腫瘤治療中占據著重要地位。從天然藥物中尋找發現活性成分一直是抗腫瘤藥物研究的一大熱點。
[0003]豆科錦雞兒屬植物富含芪類化合物，主要包括單體白藜蘆醇(resveratrol)，白藜蘆醇二聚體、白藜蘆醇三聚體及白藜蘆醇四聚體等化合物。該屬多種植物是我國民間常用藥物，其中的中藥金雀根，即錦雞兒(Caragana sinica)的根,主要用于治療虛損勞熱、咳嗽、高血壓、婦女白帶、血崩、關節痛風、跌打損傷等。有研究發現，金雀根中富含多種白藜蘆醇低聚體苗類化合物，主要包括三聚體化合物ct -viniferin和四聚體化合物kobophenolA等。國內外對白藜蘆醇低聚體芪類化合物的化學和藥理的研究，主要集中在植物性雌激素樣作用和抗炎活性等方面，尚未見有關其抗腫瘤方面的活性的報道[1];偶有文獻對白藜蘆醇低聚體芪類化合物的幾個混合物的抗腫瘤活性做過初步的研究，顯示其對一些腫瘤細胞具有一定的抑制生長作用[2]。此外，關于天然白藜蘆醇低聚體芪類化合物間化學轉化或合成的研究也鮮有報道。
[0004]與本發明相關的參考文獻有:
[0005][I]Tao Shen,Xiao-Ning Wang and Hong-Xiang Lou.Natural stilbenes:anoverview.Naural Product Reports, 2009, 26(7):916-935.[0006][2]盛智，徐光.二苯乙烯類化合物對肺癌細胞株生長的抑制作用.上海醫科大學學報，1998，25(5):327-330.[0007][3] Kitanaka S, Ikezawa T, Yasukawa K, et al.(+)-a -Viniferin, anant1-1nflammatory compound from Caragana chamlagu root.Chemical andPharmaceutical Bulletin, 1990, 38(2):432-435.[0008][4]Pryce RJ, Langcake P.a-Viniferin:an antifungal resveratrol trimerfron grapevines.Phytochemistry 1977,16:1452-1454.[0009][5]Hongxia Liu,Wenhan Lin and Junshan Yang.0ligomeric stilbenesfrom the root of Caragana stenophylla.Chemical and PharmaceuticalBulletin, 2004，52(11):1339-1341.
【發明內容】
、
[0010]本發明的目的是提供一種新的用于治療腫瘤的藥物和藥物組合，具體涉及白藜蘆醇三聚體苗類化合物，尤其是其中的化合物a-viniferin, caragaphenol A和caragaphenol B化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。
[0011]本發明涉及的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，具有通式(I)、(II)或(III)的結構，
[0012]
【權利要求】
1.一類白藜蘆醇三聚體芪類化合物，其他特征在于，具有通式(I)、(II)或(III)的結構，
2.按權利要求1所述的藜蘆醇三聚體芪類化合物，其特征在于，所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，通過提取分離的方法從植物中得到。
3.按權利要求1或2所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，其特征在于，所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，通過提取分離的方法從豆科錦雞兒屬植物或其他同科植物中得到。
4.按權利要求1或2所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，其特征在于，所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，采用氧化鋁或硅膠色譜方法，用石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇有機溶劑，從豆科錦雞兒屬植物或其他同科植物的提取物中分離制備得到，或采用反相色譜或大孔吸附色譜方法，用水、丙酮、異丙醇乙醇、甲醇、乙腈、四氫呋喃有機溶劑，從豆科錦雞兒屬植物或其他同科植物的提取物中分離制備得到。
5.權利要求1或2所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物的制備方法，其特征在于，其包括步驟: 取豆科錦雞兒屬植物或其他同科植物根，粉碎后用95%酒精滲漉，減壓濃縮為酒精浸膏，懸浮于水后分別用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水層共四個部位，乙酸乙酯部位經正反相硅膠柱色譜進行分離，分別用不同比例的氯仿-甲醇和甲醇-水進行洗脫，最終分離到化合物1-3。
6.按權利要求1所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，其特征在于，所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物中，通式(II)化合物和通式(III)化合物通過化學反應的方法從通式(I)化合物制備得到。
7.按權利要求6所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，其特征在于，所述白藜蘆醇三聚體芪類化合物中，通式(II)化合物和通式(III)化合物通過酸性反應條件從通式(I)化合物制備得到。
8.按權利要求6所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，其特征在于，所述白藜蘆醇三聚體芪類化合物中，通式(II)化合物和通式(III)化合物通過在鹽酸、硫酸、硝酸等無機酸或者醋酸等有機酸等酸性反應條件下，常溫或者溶劑回流條件下，從通式(I)化合物制備得到。
9.按權利要求6所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物，其特征在于，所述白藜蘆醇三聚體芪類化合物中，從通式(I)化合物制備通式(II)化合物和通式(III)化合物所需要的酸性反應條件，使用甲醇、乙醇、丙酮等易與反應所用酸試劑互溶的有機溶劑或水為反應溶劑。
10.權利要求1所述的白藜蘆醇三聚體芪類化合物在制備抗腫瘤藥物或藥物組合中的用途。
11.按權利要求10所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤為肺癌、結腸癌或膠質母細胞瘤。
12.按權利要求10所述的用途，其特征在于，所述藥物或藥物組合抑制H1299、HCTl16和U251的腫瘤細胞的生長、導致細胞凋亡。
13.根據權利要求10所述的用途，其特征在于，所述的藥物或藥物組合用載體或賦形劑給予全身或局部給藥。
14.按權利要求10的用途，其特征在于，所述的藥物經鼻、經口、透皮、非腸道、靜脈或肌肉注射給藥。
【文檔編號】C07D493/06GK103467476SQ201210389908
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年10月15日 優先權日:2012年10月15日
【發明者】程科軍, 胡昌奇, 俞培忠, 李煒, 石智, 程文亮, 陳張金 申請人:麗水市農業科學研究院, 復旦大學, 暨南大學