一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的新方法
【專利摘要】本發明涉及一種式I替卡格雷（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-（丙巰基）-3H[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羥基乙氧基）環戊烷-1,2-二醇化合物的制備方法，所述的方法通過下面路線制備，該發明簡捷方便、操作安全、成本低廉、污染小，適于大規模工業化生產。R1、R2、R3及X取代基與權利要求1中各相應化合物取代基定義相同。
【專利說明】一種制備抗血小板凝集藥物替卡格雷的新方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種制備抗血小板凝集藥物(IS, 2S, 3R, 5S) -3-[7_[(lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(硫丙基)-3Η[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2- 二醇(替卡格雷)及其中間體的方法。
技術背景
[0002]替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是一種環戍三唑吡唳類小分子抗凝血藥物，由阿斯利康公司研發，能夠可逆地作用于ADP受體亞型P2Y12，對血小板凝聚具有明顯的抑制作用。
[0003]專利W02000034283發明了該化合物的制備方法，但是路線迂回，所用部分試劑昂貴，整體成本較高。專利W02010030224改進了制備方法，CN102311437發明了該化合物的一種新的制備工藝。然而，到目前為止，該化合物的合成途徑還比較有限。
[0004]本發明提出了一種新的制備式I化合物的方法，選擇含有手性的底物為起始原料，經歷兩步主要反應分別于分子中引入嘧啶和三氮唑結構，經簡單還原、脫除保護基團完成制備。其中，所需均為常規試劑，價格低廉，操作簡單，收率良好，同時環境污染小，具有很好的工業化前景。
[0005]
【權利要求】
1.一種制備式 I 替卡格雷(13，25，31?，55)-3-[7-[(11?，25)-2-(3，4-二氟苯基)環丙胺基]-5-(丙巰基)-3H[1, 2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2- 二醇化合物的方法，
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的式VI化合物按照下述步驟制備:
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的式VII化合物按照下述步驟制備:1)通過使式IX化合物
4.一種通式VI化合物:
5.一種通式V的化合物:
6.一種通式IV的化合物:
7.一種通式III的化合物:
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟1)中還原選自在鐵粉或二氯化錫在醋酸或鹽酸中或氯化銨水溶液中，在C1-8脂肪醇中反應，C1-8脂肪醇優選為甲醇、乙醇、異丙醇。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟2)中堿金屬的亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀及亞硝酸胺；環合反應選自在醋酸或鹽酸酸性環境下在甲苯或乙酸乙酯或醚類溶劑，-15_0°C溫度下進行，醚類優選四氫呋喃、二氧六環。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟3)堿選自R8R9R1(IN叔胺，其中R8、R9、1?1(1獨立選自C1-6烷基或無機堿，優選為三乙胺、二異丙基乙基胺、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、l，8-二氮雜二環[5.4.0] 十一碳_7_烯(DBU)、碳酸鉀或碳酸鈉；反應選自在C2-8醚或C1-8醇或C2-8醚和C1-8醇的混合物中進行，C2-8醚選自四氫呋喃、二氧六環、二乙醚、甲基叔丁基醚，C1-8醇選自甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑中反應；反應溫度選自0_80°C。
11.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟4)中還原劑選自四氫鋁鋰、硼烷、堿金屬的硼氫化物或硼氫化物與酸還原體系，硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀，其中酸選自質子酸或路易斯酸，優選為硫酸、三氟乙酸、氯化鋰、氯化鈣、氯化鋅、氯化鋁、氯化鎳；步驟4)選自在C1-8脂肪醇或C2-8脂肪醚以及兩者的混合溶劑中反應，優選在甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑或四氫呋喃、二氧六環、二乙醚、甲基叔丁基醚醚類溶劑或上述醇和醚混合溶劑中反應。
12.根據權利要求2所述的方法，其特征在于所述的堿選自R8R9R1(IN叔胺，其中R8、R9、R1q獨立選自Cm烷基或無機堿，優選為三乙胺、二異丙基乙基胺、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、l，8-二氮雜二環[5.4.0] 十一碳_7_烯(DBU)、碳酸鉀或碳酸鈉；反應選自在C2-8醚或C1-8醇或C2-8醚和C1-8 醇的混合物中進行，C2-8醚選自四氫呋喃、二氧六環、二乙醚、甲基叔丁基醚，C1-8醇選自甲醇、乙醇、異丙醇醇類溶劑中反應，優選在四氫呋喃和甲醇反應；反應溫度選自0_50°C，優選20-30°C反應。
13.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述的步驟1)中堿為堿金屬的氫化物或堿金屬的烷基化物，其中堿金屬的氫化物優選NaH、LiH或KH，堿金屬的烷基化物優選丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰(LiHMDS )、六甲基二硅基胺基鈉(NaHMDS )或六甲基二硅基胺基鉀(KHMDS);步驟3)選自在二甲基甲酰胺或C2-8醚類溶劑中反應，C2-8醚類選自四氫呋喃、1，4- 二氧六環、二乙醚及甲基叔丁基醚。
【文檔編號】C07D405/12GK103709167SQ201210380202
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年10月8日 優先權日:2012年10月8日
【發明者】熊志剛, 賀峰, 姜秀召, 黃魯寧, 張席妮 申請人:上海科勝藥物研發有限公司