專利名稱：抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物化合物，具體地，涉及一種抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制備方法和用途。
背景技術：
鹽酸阿霉素是一種目前廣譜使用的有效的抗腫瘤劑，用于治療血液和固體腫瘤，如乳腺癌和卵巢癌，肉瘤，和許 多其他實體腫瘤，具有作用強和可用于各生長期的腫瘤等特點。然而，臨床上應用這一蒽環類化合物因為具有嚴重的毒副作用，而被限制其使用劑量。鹽酸阿霉素引發多項不良反應，包括骨髓毒性，胃腸疾病，口腔炎，脫發，外滲，急性和累積性心臟毒性。鹽酸阿霉素的主要限制是在每個療程后，大劑量鹽酸阿霉素導致骨髓，骨髓和血液中單核細胞和血小板急劇減少。特別令人關切的是累積性心臟毒性能夠引發心肌充血性心力衰竭，是不可逆轉的，達到5%次累積劑量的阿霉素超過550毫克/平方米。阿霉素的結構如下
權利要求
1.一種抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，該多肽阿霉素由化合物A的氨基與化合物B的羧基縮合制得，所述化合物A、化合物B的結構如下
2.如權利要求I所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，所述的阿霉素衍生物是指表阿霉素，為阿霉素的同分異構體，該表阿霉素的結構式為
3.如權利要求I或2所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，所述的R6選擇Leu或Trp氨基酸。
4.如權利要求I或2所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素，其特征在于，所述的R7選擇
5.一種根據權利要求I所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，其特征在于，該方法包括以下具體步驟 步驟1，制備化合物B:偶聯氨基酸殘基，并分離得到所形成的多肽R3-Arg-R4-R5-R6 ； 步驟2，步驟I所得到的化合物B的R3端的羧基與化合物A的氨基共價結合，形成多肽阿霉素； 其中，R3為Leu或沒有,R4選擇Pro, Thr, Phe, Leu, Val或Ala中的任意一種氨基酸，R5選擇Thr, Tyr, Phe, Leu或Val中的任意一種氨基酸，R6選擇任意一種氨基酸。
6.如權利要求5所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，其特征在于，所述的步驟I還包含步驟I. 1，在化合物B的R6端形成氨基保護基。
7.如權利要求6所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，其特征在于，所述的步驟I. I中，R6端形成的氨基保護基為丁二酸單酰基。
8.如權利要求5所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，其特征在于，所述的步驟I還包含步驟I. 2，將步驟I得到的多肽R3-Arg-R4-R5-R6與R7-C1或R7-0H 的酰基或羧基反應得到R3-Arg-R4-R5-R6-R7，R7選擇基團(I)
9.如權利要求8所述的抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素的制備方法，其特征在于，所述的R7選擇
10.一種根據權利要求I所述的多肽阿霉素在用于制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種抗腫瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制備方法和用途，該多肽阿霉素由化合物A的氨基與化合物B的羧基縮合制得，該化合物A、化合物B的結構如下該化合物A為阿霉素或其衍生物，該化合物B為凝血蛋白酶和VIIa能夠特異性水解的四肽、四肽衍生物、五肽或五肽衍生物的一種。R3為Leu或沒有；R4可為Pro,Thr,Phe,Leu,Val或Ala中的任意一種；R5可為Thr,Tyr,Phe,Leu或Val中的任意一種；R6可為任意一種氨基酸；R選擇Succinyl或R7；R7選擇基團(1)或基團(2)，該基團(1)中的n=1～20，該基團(2)中的R8為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴，取代或未取代的C6～C20芳香烴。本發明提供的多肽阿霉素比鹽酸阿霉素及其衍生物大大降低了藥物的毒性，并且提高了藥效。
文檔編號C07K7/06GK102875651SQ20121037339
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月27日 優先權日2012年9月27日
發明者劉辰, 劉源 申請人:亞飛(上海)生物醫藥科技有限公司