專利名稱：N,n’-二取代二苯基硫脲類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗腫瘤相關的藥物領域，具體而言，本發明涉及具有通式I的、具有抗腫瘤性能的二苯基硫脲類化合物及其制備方法、藥物組合物及用途。
背景技術：
腫瘤是威脅人類生命的常見病和多發病，其死亡率僅次于心血管疾病而位居第二。據統計，全球每年腫瘤死亡總數達700萬人，我國每年死于腫瘤的患者100多萬人，并呈現逐年增加的趨勢。WHO最近宣稱，到2020年全世界腫瘤發病率將是現在的2倍。目前我國臨床上傳統治療惡性腫瘤的藥物有烷化劑類(如環磷酰胺)、抗代謝類(如5-氟脲嘧啶、 培美曲塞)、抗生素類(如伊達比星)、植物藥(如羥基喜樹堿)等。它們在臨床上治療效果明顯，但缺點在于特異性低、選擇性差，導致明顯的毒副作用，易產生嚴重的腫瘤多藥耐藥現象。
隨著分子生物學的發展，當今抗腫瘤藥物的研究正在從傳統的細胞毒性藥物，向針對特定靶點和作用機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物發展。蛋白酪氨酸激酶是近年來國內外廣泛關注的抗腫瘤作用的新靶點之一(黃敏，丁健，抗腫瘤藥物新靶點，中國處方藥，2006，12 (57)，10-15)，目前有超過20個分屬不同家族的受體和非受體酪氨酸激酶被作為靶標進行抗腫瘤藥物篩選，已經有多個酪氨酸激酶抑制劑藥物上市和進入臨床研究。 隨著對腫瘤病灶部位分子水平研究的深入，發現了許多新的治療靶點，新型的多靶點小分子抗腫瘤藥物逐漸被開發成功，開辟了腫瘤治療的新途徑。多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑 (RTKIs)的抗腫瘤機制通常包括抑制新生血管生成、對腫瘤細胞存活和增殖時造成的多個酪氨酸激酶受體異常水平進行調控，是目前腫瘤治療藥物的發展方向。
目前已上市應用于臨床的有索拉非尼(sorafenib)、尼羅替尼(nilotinib)、 舒尼替尼(sun itinib)、凡德他尼(vandetanib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼 (Iapatinib)、依馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、和埃羅替尼(erlotinib), 正處于臨床研究中的有瓦他拉尼(vatalanib)、坦度替尼(tandutinib)、阿西替尼 (axitinib)、諾拉替尼(Neratinib)和 pazopanib 等。
我們在研究各類酪氨酸激酶晶體結構的基礎上，設計了一類二苯基硫脲類化合物，與多個靶標結構具有良好的匹配模式，經體外細胞株篩選，所設計的化合物具有較好的抗腫瘤活性。發明內容
本發明的一個目的是提供一種具有酪氨酸激酶多靶點抑制作用的新型結構的一類化合物，包括具有通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽。
本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽的方法。
本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學上可以接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，及其在抗腫瘤方面的應用。
現結合本發明的目的，對本發明的內容進行具體描述。本發明具有通式I的化合物具有下述結構式
權利要求
1.具有通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽其中，R1 選自以下的組H1C1-Ci^A 烷基，F，Cl，Br，I，CF3，0CF3、NO2, CN, R2O, SO2NH2, NHSO2R3, NR4R5, CONR6R7, COOR8, R9CO 以及它們的二取代或三取代的基團，其中 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 分別為 H 或 C1-C8 的燒基；或
2.根據權利要求1所述的通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中，R1選自以下的組H, C1-C4 的烷基，F，Cl，CF3, OCF3, CN, R2O, NHSO2R3, NR4R5, CONR6R7, COOR8, R9CO 以及它們的二取代或三取代的基團，其中R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9分別為H或C1-C4的烷基； 或
3.根據權利要求1所述的通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽，選自以下化合物
4.根據權利要求1所述的通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽，其中所述藥學上可以接受的鹽選自(1)有機酸和無機酸的堿式鹽所述的有機酸和無機酸選自鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸，苯乙酸和杏仁酸；(2)含陽離子的無機和有機堿的酸式鹽所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨離子，脂族取代的銨離子和芳族取代的銨離子。
5.合成權利要求1-4所述的通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽的方法，包括以下步驟(1)化合物II在三乙烯二胺存在下與二硫化碳加成得到化合物III，化合物III在固體光氣存在下，脫去硫化氫得到化合物IV ；(2)2-吡啶甲酸在DMF存在下與氯化亞砜反應得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接著和甲醇反應得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4_氯-2-吡啶甲酸甲酯與有機胺或其衍生物HL反應得到化合物V, L如前所述為
6.權利要求1-4之一所述的通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽在制備抗腫瘤藥物方面的應用。
7.一種藥物組合物，含有權利要求1-4之一所述的通式I的化合物或其藥學上可以接受的鹽，以及載體或賦形劑。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中，所述組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中，所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑包括注射用水針、注射用粉針及小輸液。
全文摘要
本發明涉及一種具有通式Ⅰ的化合物或其藥學上可以接受的鹽其中，R1選自以下的組H,C1-C8的烷基，F，CI，Br，I，CF3,OCF3、NO2,CN,R2O,SO2NH2,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它們的二取代或三取代的基團，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分別為H或C1-C8的烷基；L=NHR10，NHOR11，NR12R13，其中R10，R11，R12,R13分別為H或C1-C8的烷基、環烷基、芳基。本發明所述式Ⅰ化合物或其藥學上可以接受的鹽具有對多種腫瘤細胞株的抑制作用，可作為有效成分用于制備腫瘤方面的治療藥物。
文檔編號C07D213/81GK102993093SQ20121037179
公開日2013年3月27日 申請日期2012年9月27日 優先權日2012年9月27日
發明者姚建文, 何作鵬, 陳靜, 孔祥凱, 王成鵬, 張國營 申請人:煙臺大學