專利名稱：一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的優化制備方法。
背景技術：
地夫可特的一種具有高效抗炎、抗過敏藥物，目前國內外均有所報道，但是適合工業化生產的簡易、高效的制備方法尚未見諸報道。方法一，在碘代反應中通過CaO及AIBN來催化引發碘代反應完成，如文獻Journal of MedicinalChemistry, 1967, vol. 10，p. 799 - 802。經過對比實驗，我們發現，該方法的缺點是AIBN引發條件較為苛刻，引發時機把握較難，且跟反應原料、引發劑用量大小、攪拌速度大小、滴加溫度有緊密的關系，容易出現引發不順利進行或者引發速度過快的問題，這些都嚴重影響了反應收率及反應產物的純度，不利于操作，更不利于工業化生產；方法二，在置換反應中，采用大量的醋酸酐、吡啶等易制毒或者毒性較高的試劑為反應物和催化劑，對環境污染嚴·重且對制備操作人員的身體健康造成嚴重影響，不符合現代綠色工業可持續化要求，如專利US6103895A1，2000 ;方法三，采用溴化物進行21位取代后置換的方法，該方法的缺點是收率低，雜質多，不利于最終產品的利用，如文獻Steroids, 1969，vol. 13，p. 383 - 397 ;方法四，采用其他化合物為初始原料，經過較長路線合成地夫可特，且最后采用磷酸鹽緩沖劑的方法進行目標產物的合成，如專利(US6103895 Al, 2000)。最后得到的產品純度為98%以上，不易得到本發明所得99. 5%的純度，未達到藥典標準。
發明內容
本發明需要解決的問題解決了 21位碘代效率低、不易控制的問題，提供了一種碘代反應操作簡單、反應平穩、后處理方便、收率高的優化制備方法。另外，在置換反應中解決了后處理繁瑣、純化困難的問題，提供了一條溫和、環保、切實可行的制備方法，并給出了符合藥典標準的產品純化方法。有利于工業化綠色生產的順利進行。本發明的提供的一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的優化制備方法，以易得的11 β-羥基-2’-甲基-5’ β H-娠烷-1,4-二烯并[17，16-d]惡唑-3，20-二酮(llbeta-Hydroxy-2' -methyl-5' betaH-pregna-l, 4-dieno[17, 16_d]oxazole- -3，20-dione)為原料，包括三個步驟21位碘代反應、置換反應一酯化反應和后處理純化。反應原理為原料在溶劑存在的情況下，加入氯化鈣溶液，C21位氫原子受C20位羰基的影響而活化。同時在OH—離子作用下，α氫原子易脫去并與之形成水。碘溶解在極性的氯化鈣/甲醇溶液中，已被極化生成Ι+-Γ，其中I+向C21位發生親電反應生成21-碘代化合物。所得的21位碘代化合物在極性溶劑中發生置換反應——酯化反應。反應式如下所示
權利要求
1.一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法，其特征是以11 β-羥基-2’-甲基_5’ β H-娠烷-1，4- 二烯并[17，16-d]惡唑-3，20- 二酮為原料，包括三個步驟21位碘代反應、置換反應一酯化反應和后處理純化。
2.根據權利要求I所述的一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法，其特征是上述制備方法的反應方程式為
3.根據權利要求I所述的一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法，其特征是所述21位碘代反應中，二氯甲烷做反應溶劑，氯化鈣溶液選用試劑為甲醇；碘溶液選用固體碘+甲醇、固體碘+氯化鈣+甲醇、固體碘+四氫呋喃+甲醇中的一種，固體碘用量選用I. 2 2.O倍原料的物質的量。
4.根據權利要求3所述的一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法，其特征是所述21位碘代反應中，在原料加入二氯甲烷中攪拌，然后加入氯化鈣的甲醇溶液，再加入粉末狀的氧化鈣固體，將反應體系冷卻至溫度-10°C 20°C，在該區間內滴加配置好的碘溶液，滴加溫度不超過選用區間；滴加完成后，維持反應溫度T=-10°C 20V ’反應3-20小時，最后加入氯化銨水溶液或者醋酸水溶液中的一種，攪拌，析出固體直接抽濾，晾干得到21位碘代產物。
5.根據權利要求I所述的一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法，其特征是所述置換反應--酯化反應中，將丙酮、三乙胺加入反應釜中，攪拌；控制反應溫度在T=10°C 40°C下滴加冰乙酸；滴加完成后，攪拌O. 5 2小時，加入21位碘代產物，保持溫度在50 70°C的某一區間段進行反應。
6.根據權利要求I所述的一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法，其特征是所述后處理純化中，反應結束后將體系直接減壓蒸餾出大部分溶劑，將剩余物加入水中，攪拌一段時間后，加入二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取兩遍，合并；有機相飽和食鹽水洗滌兩遍后，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到粗品；粗品經快速柱、重結晶等操作，得到符合藥典標準的地夫可特純品。
全文摘要
本發明涉及一種抗炎、抗過敏藥物地夫可特的制備方法，以11β-羥基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]惡唑-3,20-二酮為原料，包括三個步驟21位碘代反應、置換反應--酯化反應和后處理純化。本發明的制備方法解決了21位碘代效率低、不易控制的問題，提供了一種碘代反應操作簡單、反應平穩、后處理方便、收率高的優化制備方法。另外，在置換反應中解決了后處理繁瑣、純化困難的問題，提供了一條溫和、環保、切實可行的制備方法，并給出了符合藥典標準的產品純化方法。有利于工業化綠色生產的順利進行。
文檔編號C07J71/00GK102942613SQ20121035644
公開日2013年2月27日 申請日期2012年9月21日 優先權日2012年9月21日
發明者張術兵, 謝延民 申請人:天津狄克特科技有限公司