專利名稱：一種9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素的合成方法
技術領域：
本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及一種9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素的合成方法。
背景技術：
阿奇霉素是紅霉素結構上修飾后得到的一種大環內酯類廣譜抗生素，與其母體紅霉素A相比顯著改善了酸穩定性，擴大了抗菌譜，提高了生物利用度和藥代動力學性能。目前世界上所采用的合成工藝路線均是由紅霉素肟在丙酮-水為介質中進行貝克曼重排擴環得到紅霉素6，9_亞胺醚后，再以甲醇為溶劑、硼氫化鈉或硼氫化鉀為還原劑進行還原，或者以冰乙酸、甲醇為溶劑、貴金屬為化劑進行催化氫化還原，或者以甲醇為溶劑進行一鍋法合成。得到阿奇霉素前體9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(AZA)。因在合成過程中使用了大量有機溶劑，污染環境，增加難度。
發明內容
本發明提供了一種新的9-脫氧-9a_氮雜_9a_高紅霉素的合成方法，以水為溶劑，將紅霉素肟重排擴環生成醚化物后，直接在水相中進行高壓還原反應制得9-脫氧_9a_氣雜_9a_聞紅霉素。在四口瓶中，加入去離子水、碳酸氫鈉、紅霉素肟，攪拌降溫至0°C，加入對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，O 5°C保溫反應2h，HPLC監控紅霉素肟原料峰小于O. 5%為反應終點，反應結束后，甲酸調節pH值在5. 3 5. 8靜止分層，分去下層有機層，加入活性炭，攪拌脫色，濾液轉入高壓反應釜，加入5%鉬碳催化劑，反應釜抽真空，充人氮氣，再抽真空，充人氫氣，控制反應溫度20 50°C，壓力O. 5 6MPa，反應8 10h，取樣HPLC檢測紅霉素亞胺醚峰小于O. 5%為合格，反應結束后升溫至40 42°C，過濾出金屬催化劑待處理后回用，濾液滴加氨水至PH值為9 11，使產品緩慢析出，過濾，60°C加壓干燥4h，得AZA，其中去離子水、紅霉素肟、二氯甲烷的質量比為4 16:1:0. 2 1.5。優選去離子水、紅霉素肟、二氯甲烷的質量比為12:1:1。優選各反應物反應溫度35 40°C。優選各反應物反應壓力4 5MPa。本發明的合成方法以水為溶劑，將紅霉素肟重排擴環生成醚化物后，直接在水相中進行高壓還原反應，為清潔生產AZA、簡化AZA合成路線、降低阿奇霉素的生產成本提供了一種途徑。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明的9-脫氧-9a_氮雜_9a_高紅霉素的合成方法進行詳細闡述，以使本發明的優點和特征能更易于被本領域技術人員理解，從而對本發明的保護范圍做出更為清楚明確的界定。
本發明所用的原料試劑紅霉素肟，天方藥業股份有限公司，色譜純91. 5% ;二氯甲燒、對甲苯磺酰氯、氫氧化鈉、甲酸均為國產工業級；5%鉬碳催化劑，杭州康納貴金屬公司；AZA標準品，上海銳谷生物科技有限公司。實施例I在500mL四口瓶中，加入200mL去離子水、IOg碳酸氫鈉、50g紅霉素廂,攪拌降溫至(TC，加入對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于IOg 二氯甲烷中)，O 5°C保溫反應2h，HPLC監控紅霉素肟原料峰小于O. 5%為反應終點。反應結束后，甲酸調節pH值在5. 3 5. 8靜止分層，分去下層有機層，加入2g活性炭，攪拌脫色，濾液轉入高壓反應釜，加入5%鉬碳催化劑12g，反應釜抽真空，充人氮氣，再抽真空，充人氫氣，控制反應溫度20 30°C，壓力O. 5 2MPa，反應8 10h，取樣HPLC檢測紅霉素亞胺醚峰小于O. 5%為合格。反應結束后升溫至40 42V，過濾出金屬催化劑待處理后回用，濾液滴加氨水至pH值為9 11，使產品緩慢析出，過濾，60°C加壓干燥4h，得AZA45. 0g, HPLC檢測色譜純度92. 5%，收率
90.5%。實施例2在IOOOmL四口瓶中，加入320mL去離子水、4g碳酸氫鈉、20g紅霉素肟，攪拌降溫至0°C，加入對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于30g 二氯甲烷中)，O 5°C保溫反應2h，HPLC監控紅霉素肟原料峰小于O. 5%為反應終點。反應結束后，甲酸調節pH值在5. 3 5. 8靜止分層，分去下層有機層，加入2g活性炭，攪拌脫色，濾液轉入高壓反應釜，加入5%鉬碳催化劑4. 8g，反應釜抽真空，充人氮氣，再抽真空，充人氫氣，控制反應溫度40 50°C，壓力5 6MPa，反應8 10h，取樣HPLC檢測紅霉素亞胺醚峰小于O. 5%為合格。反應結束后降溫至40 42°C，過濾出金屬催化劑待處理后回用，濾液滴加氨水至pH值為9 11，使產品緩慢析出，過濾，60°C加壓干燥4h，得AZA44. 6g，HPLC檢測色譜純度92. 5%，收率90. 2%。實施例3在IOOOmL四口瓶中，加入36OmL去離子水、6g碳酸氫鈉、30g紅霉素廂,攪拌降溫至(TC，加入對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于30g 二氯甲烷中)，O 5°C保溫反應2h，HPLC監控紅霉素肟原料峰小于O. 5%為反應終點。反應結束后，甲酸調節pH值在5. 3 5. 8靜止分層，分去下層有機層，加入2g活性炭，攪拌脫色，濾液轉入高壓反應釜，加入5%鉬碳催化劑12g，反應釜抽真空，充人氮氣，再抽真空，充人氫氣，控制反應溫度35 40°C，壓力4 5MPa，反應8 10h，取樣HPLC檢測紅霉素亞胺醚峰小于O. 5%為合格。反應結束后升溫至40 42°C，過濾出金屬催化劑待處理后回用，濾液滴加氨水至pH值為9 11，使產品緩慢析出，過濾，60°C加壓干燥4h，得AZA45. 6g，HPLC檢測色譜純度92. 5%，收率
91.2%。本發明的合成方法以水為溶劑，將紅霉素肟重排擴環生成醚化物后，直接在水相中進行高壓還原反應，為清潔生產AZA、簡化AZA合成路線、降低阿奇霉素的生產成本提供了一種途徑。
權利要求
1.一種9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素的合成方法，其包括以下步驟 在四口瓶中，加入去離子水、碳酸氫鈉、紅霉素肟，攪拌降溫至0°C，加入對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，O 5°C保溫反應2h，甲酸調節pH值在5. 3 5. 8靜止分層，分去下層有機層，加入活性炭，攪拌脫色，濾液轉入高壓反應釜，加入5%鉬碳催化劑，反應釜抽真空，充人氮氣，再抽真空，充人氫氣，控制反應溫度20 50°C，壓力O. 5 6MPa，反應8 10h，反應結束后升溫至40 42°C，過濾出金屬催化劑待處理后回用，濾液滴加氨水至pH值為9 11，使產品緩慢析出，過濾，60°C加壓干燥4h，得AZA，其中去離子水、紅霉素肟、二氯甲烷的質量比為4 16:1:0. 2 I. 5。
2.根據權利要求I所述的9-脫氧-9a_氮雜-9a_高紅霉素的合成方法，其特征在于所述的去離子水、紅霉素肟、二氯甲烷的質量比為12:1:1。
3.根據權利要求I所述的9-脫氧-9a_氮雜-9a_高紅霉素的合成方法，其特征在于各反應物反應溫度35 40°C。
4.根據權利要求I所述的9-脫氧-9a_氮雜-9a_高紅霉素的合成方法，其特征在于各反應物反應壓力4 5MPa。
全文摘要
一種9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素的合成方法，在四口瓶中，加入去離子水、碳酸氫鈉、紅霉素肟，攪拌降溫至0℃，加入對甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，0～5℃保溫反應2h，甲酸調節pH值在5.3～5.8靜止分層，分去下層有機層，加入活性炭，攪拌脫色，濾液轉入高壓反應釜，加入5%鉑碳催化劑，反應釜抽真空，充人氮氣，再抽真空，充人氫氣，控制反應溫度20～50℃，壓力0.5～6MPa，反應8～10h，升溫至40～42℃，過濾出金屬催化劑待處理后回用，濾液滴加氨水至pH值為9～11，使產品緩慢析出，過濾，60℃加壓干燥4h，得AZA，其中去離子水、紅霉素肟、二氯甲烷的質量比為4～16:1:0.2～1.5。
文檔編號C07H17/00GK102863486SQ20121034777
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月18日 優先權日2012年9月18日
發明者張衛東 申請人:太倉市運通化工廠