專利名稱：一種芒果苷元的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種可用作進一步制備天然活性化合物芒果苷類化合物及其有關活性衍生物的重要中間體芒果苷元的化學合成新方法，屬于化學合成領域。
背景技術：
芒果苷元，又名1，3，6，7-四羥基山酮，英文名為Norathyriol，為存在于芒果葉和扁桃葉等多種植物中的藥理活性成分芒果苷的苷元。研究發現，芒果苷元為芒果苷的體內主要活性代謝產物(Hui ff, Guan Y, Chun-Hui M, Yi-Hong T, Ming-Song F，Zhi-Xiong L, Cheng-Gang Huang. J Pharm Biomed Anal. 2007; 45:793-798),具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、降血糖以及抗PTPlB等藥理活性，芒果苷元也是進一步合成制備天然活性化合物芒果苷類化合物以及芒果苷元有關活性衍生物的重要中間體。芒果苷、芒果苷元以及其許多結構衍生物經過藥理研究表明具有顯著的降低動物血糖作用，降尿酸 作用和抗痛風作用，以及抗腫瘤活性作用，在有關蛋白酪氨酸磷酸酶1B、黃嘌呤氧化酶等功能異常的相關疾病如糖尿病、痛風、肥胖等代謝綜合癥以及腫瘤的治療中有著潛在的廣泛應用(申請號 20091014185. 5 ;申請號 200810196777. 4 ;申請號 200610117200. O ；申請號 200810058019. 6 ;申請號 200610079234. 5 ;Hu Hong-gang, Wang Ming-juan, Zhaoqing-jie 等，中國化學快報，2007,18( 11), 1323-1326 ; Hu Hong-gang, Wang Ming-juan,Zhao qing-jie et al. Chemistry of Natural Compounds, 2007, 43(6)， 663-666 ；Lina Hu , Honggang Hu et al. Discovery of novel xanthone derivatives as xanthineoxidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 4013 - 4015 等)。此外，某些結構衍生物的藥理研究結果表明具有對血管緊張素轉換酶抑制活性，具有作為抗高血壓藥物應用前景(申請號200910104184. 5)。目前，芒果苷元的獲得基本上是從芒果葉和扁桃葉中提取純化得到(呂冬，張昊，等.CN200810196777. 4)，由于芒果苷元以及芒果苷成分在芒果葉和扁桃葉中含量很少，因此提取制備量遠不能滿足目前和將來的用途需要。因此用化學合成大量和工業制備芒果苷元將具有重要意義和價值。有文獻曾報道了芒果苷元的化學合成制備(Bhatia，V. K.;Seshadri, T. R. Tetrahedron Letters (1968), (14)，1741-2),但該方法合成收率極低(7%，原料不易得)，且合成用原料來源非常受限或不易獲得而基本沒有應用價值。2010年，昆明醫學院李玲等(李玲，宋流東等.申請號201010529474. 7)以3，4_ 二羥基苯甲酸甲酯為起始原料，經甲基化，水解，溴代，Ullmann成醚化，成環，脫甲基等六步反應得到了芒果苷元，雖然原料容易得到，但是路線中用到了硫酸二甲酯、溴素、三溴化硼等高毒性試劑以及價格比較昂貴的試劑如碳酸銫等，反應總產率僅為5. 12%，不能很好大量制備或滿足生產的需要。2010年，昆明制藥集團股份有限公司等申請了一種新的化學合成制備芒果苷元方法(申請號201110004591. 6)，該方法以2-鹵代_4，5-二甲氧基苯甲酸(鹵素可以為氯原子或溴原子或碘原子)和1，3，5-三甲氧基苯為原料，經過付克酰化反應(縮合)、選擇性脫甲基、環合以及完全脫甲基四步反應制得高純度芒果苷元。該發明的合成芒果苷元的方法工藝具有原料價廉易得，操作簡便安全，易于操控，合成得到的產品純度較高，總收率可達60%左右，已可適宜用于芒果苷元的大量制備和工業應用。而經我們對芒果苷元的化學合成方法與工藝的進一步研究后發現，以2-鹵代-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(鹵素可以為氯原子或溴原子)或2-鹵代-4，5-二甲氧基苯甲酸和1，3，5-三甲氧基苯為原料，經過付克酰化反應(縮合)、脫甲基環合僅兩步反應操作即可高收率地制得了高純度芒果苷元，總收率可達65%以上，合成操作步驟較比上述專利減少了兩步，操作更加簡便高效，可大幅度降低生產成本，具有更好的工業應用價值。此外，2011年Lina Hu等人報道了另一種較為優良的合成芒果苷元的方法，他們以2，4，5_三甲氧基苯甲酸為起始原料，經酰氯化、傅克酰基化、成環、脫甲基等四步反應得至丨J了芒果苷兀(Lina Hu , Honggang Hu et al. Discovery of novel xanthonederivatives as xanthine oxidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21,4013 - 4015)，總收率在50%左右，但該方法仍然不及本發明方法工藝的簡便高效。
發明內容
本發明目的在于提供一種簡便高效制備芒果苷元的新的合成制備方法與工藝，該方法以2-鹵代-4，5- 二甲氧基苯甲酰氯(鹵素可以為氯原子、溴原子)和1，3，5-三甲氧基苯為原料，經過付克酰化反應(縮合)、脫甲基和環合“一鍋煮”兩步反應操作制得高純度芒果苷元。(合成路線見下圖所示)
權利要求
1.一種芒果苷元的制備方法，其特征在于以2-鹵代-4，5- 二甲氧基苯甲酰氯和1,3, 5-三甲氧基苯為原料，經過付克酰化反應、脫甲基環合兩步反應即得高純度芒果苷元;
2.根據權利要求I所述的芒果苷元的制備方法，其特征在于2-鹵代-4，5-二甲氧基苯甲酰氯和1，3，5-三甲氧基苯經付克酰化反應制得化合物3的具體工藝步驟如下將2-鹵代-4，5- 二甲氧基苯甲酰氯和1，3，5-三甲氧基苯溶解于反應溶劑中混勻，加入催化劑，在O 140°C下攪拌反應6 20h后冷卻至室溫，然后添加水和有機萃取劑，充分攪拌后靜置，收集有機層，水層重復萃取一次，合并有機層后分別用水和半飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾重結晶即得化合物3，其中化合物I :化合物2 :催化劑的摩爾比為I I. 2 :1 :0. I 2. 5，每I I. 2摩爾的化合物I溶解于O. 5 2升反應溶劑。
3.根據權利要求2所述的芒果苷元的制備方法，其特征在于反應溶劑為烴或鹵代烴類溶劑。
4.根據權利要求3所述的芒果苷元的制備方法，其特征在于反應溶劑為石油醚、環己烷、氯苯、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯甲烷中一種。
5.根據權利要求2所述的芒果苷元的制備方法，其特征在于催化劑為三氯氧磷、三氟化硼、無水氯化鋅、無水三氯化鋁、無水三溴化鋁、無水四氯化鈦、無水三氯化鐵中的一種。
6.根據權利要求2所述的芒果苷元的制備方法，其特征在于有機萃取劑為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、乙酸乙酯等中一種。
7.根據權利要求I所述的芒果苷元的制備方法，其特征在于化合物3經脫甲基環合反應制得化合物4的具體工藝步驟如下在化合物3中加入鹽酸吡啶，在鹽酸吡啶熔融回流條件下180 220°C攪拌反應4 8h后冷卻至室溫，加水攪拌，過濾，固體水洗干燥后得粗品，粗品重結晶后即得化合物4芒果苷元，其中化合物3與鹽酸吡啶的摩爾比為I :6 10。
全文摘要
本發明公開了一種天然活性化合物芒果苷元的制備方法，本發明方法以2-鹵代-4,5-二甲氧基苯甲酰氯(鹵素可以為氯原子或溴原子)和1,3,5-三甲氧基苯為原料，經過付克酰化反應(縮合)、脫甲基環合兩步反應操作即高效制得高純度芒果苷元，該方法藝原料價廉易得，合成步驟少，操作更加簡便安全和高效，易于操控，合成得到的產品純度高，品質優良，適宜工業化生產應用。
文檔編號C07D311/86GK102838580SQ20121034714
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月19日 優先權日2012年9月19日
發明者楊健, 秦啟學, 楊波, 高傳柱, 廖霞俐 申請人:昆明理工大學