專利名稱：噻加賓的制備方法及其前體化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物制備領域，具體涉及抗癲癇藥噻加賓及其前體化合物的制備方法。
背景技術：
鹽酸噻加賓(tiagabinehydrochloride),化學名為(R)-(-)-N_[4,4-ニ-(3_ 甲基-2-噻吩基)3-丁烯基]-3-哌唳甲酸鹽酸鹽,最初由丹麥Novo Nordisk公司開發。鹽酸噻加賓為第一個上市的神經元和膠質細胞Y-氨基丁酸(GABA)再攝取的選擇性和可逆性 抑制劑，可抑制中樞神經系統的介質傳遞，増加突觸中GABA濃度，降低神經興奮敏感性，是新型作用模式的抗癲癇藥。臨床用于治療部分發作和全身大發作，或其他抗癲癇藥無法控制的癲癇發作。鹽酸噻加賓對多巴胺Dl或D2-受體、β -受體以及毒蕈堿、組胺、腎上腺素或苯ニ氮卓由等受體的作用位點親和カ極低，系統不良反應少，耐受性好，適合長期服用。鹽酸噻加賓對多巴胺Dl或D2-受體、β -受體以及毒蕈堿、組胺、腎上腺素或苯ニ氮卓由等受體的作用位點親和カ極低，系統不良反應少，耐受性好，適合長期服用。與安慰劑相比，對于頑固性癲癇，26%病因性患者的發作次數減少50%或更多；60%強直性陣攣發作患者的發作次數減少50%或更多。總的來說本品耐受性好，不良反應溫和，至多也是很適度的，通常也是瞬間的。長期服用沒有其他抗癲癇藥的耐受性或藥物動力學參數的改變。與其它藥物相比，適合長期服用。肝中能產生誘導抗癲癇藥的酶，能增強本品的代謝，減少血清濃度。1996年首先在丹麥和法國上市，1997年在美國上市，商品名Gabitril，現已在許多國家上市，但是我國目前還沒有上市品種。究其原因，與其制備成本較高、對生產要求較高不無關系。現有原料藥合成エ藝路線均采用不同的合成路線合成不同的N-烷基化試劑，與手性哌啶甲酸酷的N烷基化合成噻加賓前體，然后水解成鹽得到噻加賓。目前エ藝存在的比較普遍的缺點是反應條件苛刻，烷基化不僅時間長而且收率較低(普遍只有55%左右)，產品純化困難，昂貴的手性原料浪費大等，這樣就導致エ業化生產要求較高，藥品質量控制風險大，一般企業不易達到エ藝條件要求，同時也就提高了原料藥的成本。鹽酸噻加賓的合成相對來說，步驟較多，具有一定難度。US5010090提供的合成路線通過兩種不同的方法(化學方程式1，化學方程式2)合成N-烷基化試劑，然后與手性的哌啶甲酸酯反應，得到噻加賓前體。方法A中需兩步格式反應，原料3-甲基噻吩甲醛來源困難且環丙基格式試劑價格昂貴。方法B中雖然避免了格式試劑的使用且路線稍短，但是極低溫條件下正丁基鋰的使用在エ業應用中具有較高的操作要求，具有一定的危險性，不易于大工業化生產。
權利要求
1.一種噻加賓及其消旋體和S-構型產物的制備方法，其特征在于其中包括使化學式V的化合物與化學式VI的化合物反應制備化學式VII的化合物的步驟
2.如權利要求I所述的方法，其特征在于進一歩包括使化學式VII的化合物與還原劑反應，以得到化學式VIII的化合物
3.如權利要求2所述的方法，其中所述硼烷為可試劑供應的硼烷如こ硼烷，或更優選為用諸如硼氫化鈉等硼氫化物和三氟化硼こ醚原位生成的硼烷，所述還原劑還可選自9-BBN等硼氫化試劑、或Ph2SiH2等有機硅還原劑、或HEH等1，4- ニ氫吡啶類氫轉移化還原齊 。
4.如權利要求2或3所述的方法，其中所述得到化學式VIII的化合物的方法包括將化學式VII的化合物與硼烷反應的產物用酸溶解后，用氫氧化鉀或氫氧化鈉調節至pH為約8至約10，優選pH = 9，除去溶劑之后加入氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液反應,最后用濃鹽酸酸化得到目標化合物的步驟。
5.—種噻加賓及其消旋體和S-構型產物的前體化學式V的化合物的制備方法，包括 (I)使化學式I的化合物與化學式II的化合物反應得到化學式III的化合物的步驟，
6.一種噻加賓及其消旋體和S-構型產物的合成中間體化合物，具有化學式III所示的結構其中R為選自由氫、取代或未取代的燒基、取代或未取代的芳基
7.一種噻加賓及其消旋體和S-構型產物的合成中間體化合物，具有化學式IV所示的結構
8.—種噻加賓及其消旋體和S-構型產物的合成中間體化合物，具有化學式V所示的結構 其中X選自氯、溴、碘中的ー種，優選氯。
9.一種噻加賓及其消旋體和S-構型產物的合成中間體化合物，具有化學式VII所示的結構
10.化學式III的化合物、化學式IV的化合物、化學式V的化合物和化學式VII的化合物中的至少ー種在噻加賓制備中的用途。
全文摘要
本發明涉及噻加賓的制備方法及其前體化合物。具體公開了一種噻加賓及其消旋體和S-構型產物的制備方法，其特征在于其中包括使化學式V的化合物與化學式VI的化合物反應制備化學式VII的化合物的步驟其中，X選自由氯、溴和碘組成的組中；R1為選自由氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基組成的組中的基團，優選為氫、C1-C4烷基或芐基，更優選為氫、甲基、乙基或芐基。本發明的方法通過改變手性哌啶甲酸酯的烷基化方法，利用酰基化轉變完成烷基化，從而大大提高手性哌啶甲酸酯的利用率，保持整個N-烷基化總收率80％以上。
文檔編號C07D333/24GK102827152SQ201210342828
公開日2012年12月19日 申請日期2012年9月17日 優先權日2012年9月17日
發明者謝義鵬, 孟娜娜, 曹康平, 彭熙林, 周維蘭, 李元波, 藍海 申請人:揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司