專利名稱：一種動態拆分2-氨基丁酰胺的方法
技術領域：
本發明涉及一種動態拆分左乙拉西坦中間體2-氨基丁酰胺消旋體的方法。。
背景技術：
癲癇是一種由多種病因引起的慢性反復發作性短暫腦功能失調綜合癥，由于該疾病的長期反復發作嚴重影響了患者的生活質量和社會工作能力，對個人及社會均造成很大危害。左乙拉西坦，化學名(S) - α -乙基-2-氧代-I-卩比咯燒乙酰胺,是比利時UCB公司開發研制的一種新型抗癲癇藥，與同類藥物相比，左乙拉西坦具有治療指數高、安全指數高、可用于單獨治療、不與其它抗癲癇藥物發生相互作用、副作用輕微、耐受性好、藥代動力學各項指數優良等特點，是目前報道的唯一具有預防癲癇發生的獨特性能的抗癲癇藥物。
L-2-氨基丁酰胺是合成抗癲癇藥物左乙拉西坦的重要中間體，如何高效、經濟地制備L-2-氨基丁酰胺是降低左乙拉西成本，實現左乙拉西坦的高效、經濟制備的關鍵問題。CN1583721提及在拆分反應中以混旋a_氨基丁酰胺鹽酸鹽(III)為原料，在有機溶劑的堿性條件下，采用非對映異構體拆分方法，分別獲得光學純的(S) -a-氨基丁酰胺鹽酸鹽和(R)-a-氨基丁酰胺鹽酸鹽。按該拆分方法，其理論收率只能達到50%。CN101130504提及在化學拆分反應中，以混旋的游離堿(±)_2_氨基丁酰胺為原料，采用半量拆分的方法，得到光學活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽；拆分后母液含有的(R)-(-)_2-氨基丁酰胺，在酸性溶劑及催化劑的作用下，經消旋化反應，得到混旋的游離堿(±)-2_氨基丁酰胺，再經半量拆分法仍可得到光學活性的(S)-(+)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽。其報道拆分收率只有40%，而且消旋回收率也只有60 %，所以該方法的收率仍然較低，成本較高。CN101955439中以消旋的2_氨丁酰胺為原料，在催化劑醛/酮和酸的作用下加入手性拆分劑，采用動態拆分方法，使拆分和消旋同步進行，得到其中的一個光學異構體。專利中報道的拆分收率較高，但是其ee值均在95%以下。ee是對映體過量的縮寫，定義為在對映體混合物中一個異構體a比另一個異構體b多出來的量占總量的百分數。算式如下
......... Π|ee = --r X 100%
α + Oee值越高,光學純度也越高。ee值偏低將導致成品左乙拉西坦的不合格。
發明內容
本發明的目的是提供了一種動態拆分2-氨基丁酰胺并獲得ee值98 %以上的光學純的L-2-氨基丁酰胺。動態拆分技術是將拆分反應與現場消旋化反應相結合的技術。該技術的關鍵是在拆分反應進行的同時，通過現場發生的快速消旋化反應，使慢拆分反應的對映體完全消旋化，并通過快拆分反應轉化另一(非)對映體的反應產物的過程。動態拆分技術在理論上可以獲得產率100%的光學純的單ー對映異構體。通常說來，實現高效的動態拆分技術的關鍵在于找到合適的并能與拆分反應條件兼容的消旋化反應條件。本發明提供的技術方案如下ー種動態拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步驟2_氨基丁酰胺鹽酸鹽加堿游離后得到2-氨基丁酰胺；2_氨基丁酰胺在拆分溶劑中，在芳香醛催化下與L-酒石酸反應得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽，其特征在于所述的拆分溶劑為無水こ醇或こ醇水溶液。作為優選的方案，其中こ醇水溶液優選為こ醇質量分數85%以上；每克2-氨基丁酰胺鹽酸鹽所需拆分溶劑用量為4-20ml，進ー步優選為6_10ml ；
作為催化劑的芳香醛可以為水楊醛、5-硝基水楊醛、苯甲醛，進ー步優選為水楊醛；作為催化劑的芳香醛的摩爾用量為2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾量的0. 5% -50%,進ー步優選為5-20%。L-酒石酸與2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾比為0. 5-1，進ー步優選為0. 5-0. 6。拆分反應溫度為室溫至溶劑回流溫度，優選反應溫度為70°C以上。本發明提供的拆分方法，與傳統對映體拆分相比收率高，并且拆分產物ee值能夠達到98%以上，且操作簡單，非常利于エ業化生產。
具體實施例方式實施例I將120g 2-氨基丁酰胺鹽酸鹽投入IOOOml三ロ瓶中，加入230gこ醇，攪拌均勻。于室溫下滴加氫氧化鉀こ醇溶液(48. 5g氫氧化鉀溶于125gこ醇中)，滴加完畢，保溫攪拌2小時。過濾,濾餅用60gこ醇洗滌，合并濾液，并將濾液加入至2000ml三ロ瓶中，并向反應液中加入20g水楊醛，攪拌均勻，于室溫下滴加L-酒石酸的こ醇溶液^5g L-酒石酸溶解于320gこ醇中)。滴加完畢，升溫至回流，回流攪拌48h，冷卻至室溫，過濾，濾餅烘干得l24g，收率為 81% (HPLC 純度" 5%，ee 值為)。對比實施例1，2以及實施例2 7參考實施例1，分別考察拆分溶劑、拆分溶劑的用量以及催化劑水楊醛的用量對拆分收率及ee值的影響，結果見表I :表I
權利要求
1.一種動態拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步驟2_氨基丁酰胺鹽酸鹽加堿游離后得到2-氨基丁酰胺；2_氨基丁酰胺在拆分溶劑中，在芳香醛催化下與L-酒石酸反應得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽，其特征在于所述的拆分溶劑為無水乙醇或乙醇水溶液。
2.根據權利要求I所述的方法，其中拆分溶劑為無水乙醇或質量分數85%以上的乙醇水溶液。
3.根據權利要求I所述的方法，其特征在于每克2-氨基丁酰胺鹽酸鹽所需拆分溶劑用量為 4_20ml。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于每克2-氨基丁酰胺鹽酸鹽所需拆分溶劑用量為 6-10ml。
5.根據權利要求I所述的方法，其特征在于所述的芳香醛為水楊醛、5-硝基水楊醛、苯甲醛。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于所述的芳香醛為水楊醛。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于所述的芳香醛摩爾用量為2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾量的O. 5% -50%。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于所述的芳香醛摩爾用量為2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾量的5-20%。
9.根據權利要求I所述的方法，其特征在于L-酒石酸與2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾比為 O. 5-1。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于L-酒石酸與2-氨基丁酰胺鹽酸鹽摩爾比為 O. 5-0. 6。
全文摘要
本發明提供了一種動態拆分2-氨基丁酰胺的方法，包括以下步驟2-氨基丁酰胺鹽酸鹽加堿游離后得到2-氨基丁酰胺；2-氨基丁酰胺在拆分溶劑中，在芳香醛催化下與L-酒石酸反應得到L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸鹽，其特征在于所述的拆分溶劑為無水乙醇或乙醇水溶液。本發明提供的拆分方法，與傳統對映體拆分相比收率高，并且拆分產物ee值能夠達到98％以上，且操作簡單，非常利于工業化生產。
文檔編號C07C231/20GK102863354SQ20121034165
公開日2013年1月9日 申請日期2012年9月6日 優先權日2012年9月6日
發明者顏峰峰, 林炎鑫 申請人:浙江華海藥業股份有限公司