反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法。主要解決了該化合物有立體異構需要進行手性拆分的問題，制備方法包括以下步驟：第一步：以化合物N-Boc-4-哌啶酮為起始原料，在催化劑氨基酸作用下，與偶氮二羧酸二卞酯反應得到(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮?；第二步：(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-酮在零攝氏度條件下，與還原試劑反應得到(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇；第三步：(R)-3-[N,N’-雙（芐氧羰基）肼]-N-Boc哌啶-1-醇在金屬氫化催化劑或二碘化釤的作用下，得到(R)-3-[N-（芐氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇；第四步：(R)-3-[N-（芐氧羰基）氨基]-N-Boc哌啶-1-醇在金屬氫化催化劑和氫氣的作用下，還原得到反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶。總收率為33%。
【專利說明】反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化合物反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法。
【背景技術】
[0002]3-氨基-4-羥基哌啶化合物以其獨特的結構和性質在合成藥物中占有重要的位置，在天然產物中也常被發現，一方面，3-氨基-4-羥基哌啶化合物含有電負性強的0，N等雜原子，與其它分子之間有較強的分子間作用力，是很好的醫藥分子骨架；另一方面，該類化合物含有氨基和羥基等官能團，這也使得它很容易通過酸胺縮合，還原胺化等經典反應引入到底物分子中，產生不同的生理活性或效用。
[0003]例如文獻(J.Med.Chem.2011, 54，5362 - 5372)中報道了環己基被 3_ 氨基-4-羥基哌啶取代的例子，通過引入3-氨基-4-羥基哌啶，可以對分子進行結構修飾，特別是環上N的不同的取代基研究，通過數據我們可以清楚的看到化合物2的活性提高了20多倍。
【權利要求】
1.反式-N_Boc_3-氨基-4-羥基哌唳的制備方法，其特征是，包括以下步驟:第一步:以化合物N-Boc-4-哌啶酮為起始原料，在催化劑氨基酸作用下，與偶氮二羧酸二卞酯反應得到(R) -3- [N, N’ -雙(芐氧羰基)肼]-N-Boc哌啶-1-酮；第二步:(R)-3-[N，N’ -雙(芐氧羰基)肼]-N-Boc哌啶_1_酮在零攝氏度條件下，與還原試劑反應得到(R)-3-[N，N’ -雙(芐氧羰基)肼]-N-Boc哌啶-1-醇；第三步:(R)-3-[N, N’ -雙(芐氧羰基)肼]-N-Boc哌啶-1-醇在金屬氫化催化劑或二碘化釤的作用下，得到(R)-3-[N-(芐氧羰基)氨基]-N-Boc哌啶-1-醇；第四步:(R)-3-[N-(芐氧羰基)氨基]-N-Boc哌啶-1-醇在金屬氫化催化劑和氫氣的作用下，還原得到反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌唳。
2.根據權利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第一步反應在溶劑中進行，所述的溶劑為1，2-二氯乙烷、水或四氫呋喃中一種或幾種，所述的氨基酸為順式叔丁基二甲基硅基羥基-L-脯氨酸或手性的樟腦磺酸；所用反應時間為12~40小時。
3.根據權利要求2所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所用的催化劑為順式叔丁基二甲基硅基羥基-L-脯氨酸，所用的溶劑為1，2- 二氯乙烷，所用反應時間為20小時。
4.根據權利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第二步反應在還原試劑存在下在有機溶劑中反應，所用的還原試劑為硼氫化鈉或三仲丁基硼氫化鋰；所用的溶劑為甲醇、乙醇或四氫呋喃中的一種；所用反應時間為0.5~1小時。
5.根據權利要求4所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所用的還原試劑為硼氫化鈉，所用的溶劑為甲醇，所用的反應時間為1小時。
6.根據權利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第三步反應所用金屬氫化催化劑為氫氧化鈀、鈀碳或雷尼鎳中的一種，所用的有機溶劑為醇類溶劑或四氫呋喃溶劑中的一種或幾種，所用反應溫度為20~50攝氏度，所用反應時間為1~75小時。
7.根據權利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所用催化劑為二碘化杉；所用的有機溶劑為四氫呋喃；反應溫度為25 °C,所用反應時間為48小時。
8.根據權利要求1所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶的制備方法，其特征是，所述第四步反應所用金屬氫化催化劑為氫氧化鈀、鈀碳或雷尼鎳中的一種，所用的有機溶劑為醇類溶劑或四氫呋喃溶劑中的一種或幾種，所用反應溫度為室溫，所用反應時間為1~12小時。
9.根據權利要求8所述的反式-N-Boc-3-氨基-4-羥基哌啶制備方法，其特征是，所用金屬氫化催化劑為鈀碳；所用的有機溶劑為甲醇；所用反應時間為5小時。
【文檔編號】C07D211/56GK103664742SQ201210334113
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月12日 優先權日:2012年9月12日
【發明者】孫海燕, 彭宣嘉, 汪秀, 吳顥, 馬汝建, 陳曙輝 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司, 武漢藥明康德新藥開發有限公司, 天津藥明康德新藥開發有限公司, 無錫藥明康德新藥開發有限公司