專利名稱：芬戈莫德粘酸鹽及其晶體的制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬藥物化學技術領域，具體涉及芬戈莫德粘酸鹽、其晶型A以及它們的制備方法。芬戈莫德粘酸鹽是治療或預防各種自身免疫性病癥的可藥用的鹽。
背景技術：
近一半的藥物分子都是以鹽的形式存在和給藥的。用一種與藥物帶相反電荷的分子或離子與藥物結合成鹽，可改善藥物某些不理想的物理化學或生物藥學性質，如改變藥物的溶解度或溶出度、降低吸濕性、提高穩定性、改變熔點、改善研磨性能、便于制備純化、提高滲透性等。藥物的每一種鹽型都具有獨特的性質，鹽型的最終確定其實就是在物理化學性質和生物藥學性質之間尋找平衡。一種鹽型可能存在多晶型。多晶型現象不光受到分子本身的空間結構和官能基團性能，分子內和分子間的相互作用等內在因素的控制，它還 受藥物合成工藝設計、結晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點、溶解、溶出性能、化學穩定性、反應性、機械穩定性等，這些物理化學性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成為藥物研發過程中的重要研究內容。晶型研究包括晶體發現和晶型優選的兩個階段，在晶體發現階段，主要采用多種結晶手段，如熔融結晶，溶液揮發，快速冷卻和混懸法的結晶方法，通過改變結晶條件，溶齊U，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺，同時經過數百次結晶試驗，運用微量樣品制備技術和分析測試手段。制備和發現新的晶型。在晶型優選階段，要對于新的晶型進行工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如X-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段對晶體進行表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等對晶型進行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學穩定、物理狀態穩定性、可加工性等進行研究。最后選擇最為優選的固體形態進行開發。芬戈莫德(Fingolimod)的化學名為2_(4_正辛基苯乙基)_2_氨基丙二醇，其化
學結構式如下
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%Jwi芬戈莫德是鞘氨醇-I-磷酸(SlP)受體調節劑，在體內經磷酸化后與淋巴細胞表面的SlP受體結合，改變淋巴細胞的遷移，促使細胞進入淋巴組織，阻止其離開淋巴組織進入移植物，從而達到免疫抑制的效果。目前臨床上主要將其鹽酸鹽用于治療多發性硬化癥。芬戈莫德有多種鹽型的報道。在專利W09408943中報道了芬戈莫德鹽酸鹽；在專利W02010055028中報道了芬戈莫德鹽酸鹽的I-IV四種晶型及其制備方法；在專利W02010055027中報道了芬戈莫德的酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽以及相應的結晶形式；在專利W02011009634中報道了芬戈莫德的抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、扁桃酸鹽和己二酸鹽以及相應的結晶形式。
發明內容
本發明在綜合鹽型篩選和晶型篩選的基礎上，報道一種芬戈莫德新的鹽型即芬戈莫德粘酸鹽，以及其結晶形式A晶型。本發明旨在提供一種穩定的芬戈莫德粘酸鹽以及其A晶型。本發明提供了一種芬戈莫德粘酸鹽，其結構式如下
權利要求
1.一種芬戈莫德粘酸鹽的A晶型，其特征在于，該晶型用Cu Ka射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜在 2 Θ 約6. I, 9. I, 12. 2，14. 9，15. 7，17. 8，18. 5，19. 6，20. 6，21. 4，21. 8，22.5,24.5°具有特征峰。
2.根據權利要求I所述的A晶型，該晶型其差示掃描量熱分析(DSC)在約226°C有特征吸熱峰。
3.一種芬戈莫德粘酸鹽的A晶型的制備方法，該方法包括如下步驟 (1)粘酸溶液將粘酸溶解在水中配成O.001M-0. OlM的水溶液； (2)芬戈莫德溶液將芬戈莫德溶解在有機溶劑或水中配成O.005M-0. 02M的芬戈莫德溶液； (3)成鹽將粘酸溶液和芬戈莫德溶液按照粘酸與芬戈莫德的摩爾比為1:2混合，在40°C條件下加熱I小時； (4)干燥反應后的溶液，用溶劑洗滌后，于室溫至100°C常壓或減壓烘干即得A型芬戈莫德粘酸鹽結晶。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，在步驟(2)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、丙酮、丁酮和甲基異丁基酮中的一種或多種的混合物；在步驟(4)中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、丁酮和甲基異丁基酮中的一種或多種的混合物。
5.根據權利要求I所述的芬戈莫德粘酸鹽的A晶型在制備作為鞘氨醇-I-磷酸(SlP)受體調節劑的藥物中的用途。
6.根據權利要求I所述的芬戈莫德粘酸鹽的A晶型在制備作為免疫調節劑的藥物中用途。
7.藥物組合物，其包含權利要求I所述的芬戈莫德粘酸鹽的A晶型以及藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及一種芬戈莫德粘酸鹽、其A晶型及其制備方法，所述晶型A用Cu Kα射線衍射得到的X-射線粉末衍射圖譜在2θ約6.1,9.1,12.2,14.9,15.7,17.8,18.5,19.6,20.6,21.4,21.8,22.5,24.5°具有特征峰。本發明還涉及所述A晶型在制備作為鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受體調節劑的藥物中的用途，更具體而言，涉及在制備作為免疫調節劑的藥物中用途。此外，本發明還提供了藥物組合物，其包含所述的芬戈莫德粘酸鹽或所述的A晶型以及藥學上可接受的載體。
文檔編號C07C59/285GK102887829SQ20121032616
公開日2013年1月23日 申請日期2012年9月5日 優先權日2012年9月5日
發明者梅雪鋒, 王建榮, 許聰慧 申請人:中國科學院上海藥物研究所