專利名稱：一種沙格列汀中間體的合成方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種沙格列汀中間體的合成方法。
背景技術：
沙格列汀(saxagliptin)是由施貴寶公司與阿斯利康公司聯合開發的一種高效、選擇性、競爭性二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，臨床前和臨床研究證實其療效突出，作用持久。2009年FDA批準其用于治療成人2型糖尿病，其化學結構如下
權利要求
1.一種沙格列汀中間體Al的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟 (1)溴代金剛烷與Mg粉在醚溶劑中制成格氏試劑，與草酸二酯化合物在低溫下反應后，直接與NaOH溶液反應，再酸化得金剛烷酮酸化合物I ; (2)金剛烷酮酸化合物I在混酸(硫酸/硝酸)條件下引入羥基得沙格列汀中間體Al；反應路線如下所示
2.根據權利要求I所述沙格列汀中間體Al的合成方法，其特征在于步驟⑴中所述的醚溶劑為四氫呋喃、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述沙格列汀中間體Al的合成方法，其特征在于步驟⑴中所述的醚溶劑為四氫呋喃。
4.根據權利要求I所述沙格列汀中間體Al的合成方法，其特征在于步驟⑴中所述的草酸二酯為草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯、草酸二丁酯中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述沙格列汀中間體Al的合成方法，其特征在于步驟⑴中所述的草酸二酯為草酸二甲酯和草酸二乙酯。
6.根據權利要求I所述沙格列汀中間體Al的合成方法，其特征在于步驟⑴中所述的低溫為_80°C -50°C。
7.根據權利要求6所述沙格列汀中間體Al的合成方法，其特征在于步驟⑴中所述的低溫為_70°C。
全文摘要
本發明公開了一種沙格列汀中間體A1的合成方法，包括以下步驟(1)溴代金剛烷與Mg粉在醚溶劑中制成格氏試劑，與草酸二酯化合物在低溫下反應后，直接與NaOH溶液反應，再酸化得金剛烷酮酸化合物I；(2)金剛烷酮酸化合物I在混酸(硫酸/硝酸)條件下引入羥基得沙格列汀中間體A1。本發明提供的沙格列汀中間體A1的合成方法，所需原料及試劑價廉易得，成本低；本發明合成路線短，合成方法操作簡單，條件溫和；總收率可達52％，純度99％以上，適合工業化大生產，且產品質量穩定，符合作為藥物中間體的要求。
文檔編號C07C59/215GK102807487SQ201210319579
公開日2012年12月5日 申請日期2012年9月3日 優先權日2012年9月3日
發明者方正, 趙春才, 張根元, 楊博 申請人:方正