一種制備2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的方法
【專利摘要】本發明提供了一種合成和純化2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的新方法，該方法以鄰苯二酚而起始原料，用酸堿反萃法取代以往的減壓蒸餾的后處理方式，得到高純度的鄰乙氧基苯酚，然后鄰乙氧基苯酚與1，2-二溴乙烷反應，得到2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴粗品，用乙醇重結晶的后處理方法取代以往的減壓蒸餾后處理方法，得到高純度的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴，可作為制備鹽酸坦索羅辛的中間體。該方法避免了以往采用減壓蒸餾的后處理過程，提高了中間體的純度，更適合工業化生產。使用該方法得到的2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴純度和收率都有所提高，更適合工業化生產，純度達到98％以上，總收率在70％以上。
【專利說明】一種制備2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的方法【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥及化工領域，涉及到一種中間體2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的制備及純化工藝，特別涉及利用酸堿反萃法和重結晶法純化該中間體的方法。
【背景技術】
[0002]2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴作為一種中間體，可以用于制備治療良性前列腺增生疾病藥物鹽酸坦索羅辛的制備。鹽酸坦索羅辛由日本山之內制藥研發成功，1992年7月獲FDA批準上市，商品名Harnal (哈樂)。此后與勃林格殷格翰、雅培公司共同銷售鹽酸坦索羅辛，于1997年獲FDA批準，商品名Flomax。該藥療效確切，安全性高，是治療良性前列腺增生的一線藥物。
[0003]2-(2-乙氧基苯氧基)乙基鹵代物是鹽酸坦索羅辛的關鍵中間體，通過查閱文獻發現有如下常用的幾種制備方法:
[0004](I)鄰乙氧基苯酚的制備
[0005](a)在氫氧化鈉堿液中以PEG-400作相轉移催化劑，鄰苯二酚與溴乙烷反應合成鄰乙氧基苯酚，其中環己烷作為反應溶劑
[0006]
【權利要求】
1.一種2-(2-乙氧基苯氧基)乙基溴的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)鄰苯二酚與硫酸二乙酯在堿性催化劑及相轉移催化劑的催化下反應得到鄰乙氧基苯酚粗品:
2.一種如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)及(3)中，所述反應溶劑為水或甲苯，優選為水，堿性催化劑均為氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，優選為氫氧化鈉水溶液，相轉移催化劑均為四丁基溴化銨。
3.—種如權利要 求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述反應溶劑為水，反應溫度為60-80°C，優選為75-80°C，堿性催化劑氫氧化鈉水溶液濃度為10%~30%,優選為20%，鄰苯二酚與硫酸二乙酯的摩爾比為1:1~1: 2，優選為1: 1.2~1: 1.4，鄰苯二酚與氫氧化鈉的摩爾比為1:1~1.5，優選為1:1~1: 1.1 ;鄰苯二酚與相轉移催化劑的摩爾比為1: 0.01~1: 0.2，優選為1: 0.05~1: 0.1。
4.一種如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中所采取的取液為甲苯、乙醚、二氯甲烷、環己烷等有機溶劑，優選甲苯，酸堿中和試劑分別為濃鹽酸與5%的氫氧化鈉水溶液。
5.一種如權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(3)中所述反應溶劑為水，反應溫度為75°C左右，堿性催化劑氫氧化鈉水溶液濃度為5% -25%，優選為10% ;鄰乙氧基苯酚與1，2_ 二溴乙烷的摩爾比為1: 3~1: 10，優選為1: 3 ;鄰乙氧基苯酚與氫氧化鈉的摩爾比為1: 2~1: 4，優選為1: 2.5~1: 3，鄰乙氧基苯酚與相轉移催化劑的摩爾比為1: 0.01~1: 0.2，優選為1: 0.05~1: 0.1。
6.一種如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中重結晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等醇類有機溶劑。
7.—種如權利要求6所述的方法，其特征在于重結晶溶劑優選為乙醇。
【文檔編號】C07C41/16GK103664538SQ201210319090
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月3日 優先權日:2012年9月3日
【發明者】張淑蘭, 王毅飛, 辛丕明, 宗利斌 申請人:中國醫藥研究開發中心有限公司