一種他替瑞林的合成與轉晶型方法
【專利摘要】本發明涉及一種他替瑞林的合成與轉晶型方法，其包括L-天冬酰胺為起始原料，通過傅克酰基化、酯化、甲基化、氫化反應合成中間體S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸；Fmoc-His(Trt)-OH與Pro-NH2反應，脫保護制得His(Trt)-Pro-NH2；S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸和His(Trt)-Pro-NH2縮合反應，再加入三氟乙酸，攪拌反應，加入析晶溶劑，攪拌，抽濾，洗滌，得他替瑞林三氟醋酸鹽粗品，純化并脫鹽，凍干后得他替瑞林；將他替瑞林加入純水溶解析晶，加入甲醇攪拌析晶，抽濾，得到β晶型他替瑞林。本發明在反應過程中有效控制了中試放大時最終產物的消旋化，產品純度高，保證了成產安全性，適合工業放大生產。
【專利說明】一種他替瑞林的合成與轉晶型方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及一種他替瑞林中間體的制備方法及他替瑞林的制備、轉晶型方法。
【背景技術】
[0002]他替瑞林(英文名:Taltirelin)為白色結晶性粉末狀短肽水合物，化學名(S) -N-[(六氫-1-甲基-2，6- 二氧代-4-嘧啶基)羰基]-L-組氨酰-L-脯氨酰胺，是世界上第一個批準的口服促甲狀腺素釋放激素(TRH)，由Tanabe Seiyaku(日本)公司研制開發，2000年在日本上市，是促甲狀腺素釋放激素的類似物，可以刺激促甲狀腺激素(TSH)的分泌，增強識別記憶功能，適用于改善脊髓小腦變性病人的共濟失調。
[0003]他替瑞林合成難度較大，Suzuki等(J Med Chem, 1990,33 =2130-37)和專利CN102002004A中報道過以L-天冬氨酸為起始原料的他替瑞林的合成方法，但只是實驗室小試規模的合成工藝，收率不高，也未涉及到中間體S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸的消旋異構體控制和轉晶型方法。Maruyama等(Chemical Engineering Journal, 1999, 75:193-200 ；J.Crystol Growth, 2000, 212:239-245.)雖然對他替瑞林的晶型和結晶條件進行了研究，提出β晶型是穩定的藥用晶型，指出甲醇在水中的比例和結晶溫度、結晶速度等對β晶型的形成有影響，但根據其報道的在30%甲醇水溶液中總能形成β晶型的條件，在實驗中得到的往往是α和β晶型的混晶。因此，現有文獻報道的方法操作性差，未見其他究研究人員的報道支持，難以用于規模化生產。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于提供一種他替瑞林的合成與轉晶型方法，以克服上述現有技術中產品易消旋、收率低、純度低以及取得具有穩定的藥用β晶型難等問題。
[0005]為了實現是上述目的，本發明所采取的技術方案是:他替瑞林的制備方法，其包含以下步驟:L-天冬酰胺為起始原料，通過傅克酰基化、酯化、甲基化、氫化還原等五步反應得到中間體S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸(化合物6) ;Fmoc-His(Trt)-0H與Pro-NH2 反應成 Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 (化合物 8), Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 脫保護得到His (Trt) -Pro-NH2 (化合物 9);將 S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸與 His (Trt) -Pro-NH2 縮合反應生成三苯甲基保護的他替瑞林(化合物10);將三苯甲基保護的他替瑞林和1，2_乙二硫醇加入到三氟乙酸中，攪拌反應3-5小時，再加入異丙醚析晶，攪拌，抽濾，所得固體用異丙醚洗滌，干燥，得白色三氟醋酸鹽粗品，其用高效液相色譜純化并脫鹽，凍干后得白色固體他替瑞林。
[0006]其中，所述L-天冬酰胺為起始原料合成中間體S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸的過程中，在其甲基化反應的后處理操作中，采用先抽濾，再加醋酸淬滅，然后加純水析晶的方法，有效地控制了中試放大時最終產物的消旋化，異構體的含量可控制在1%以下；其氫化還原反應中，采用乙醇為溶劑，加熱到40~50V，加壓到5 X IO5帕，同常溫常壓下的氫化反應相比，反應時間從24h減少到8~10h，純度從85%左右提高到98.5%以上。[0007]其中，所述的S-1-甲基_4，5-二氫乳清酸與His (Trt)-Pro-NH2縮合反應中采用的縮合劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。
[0008]本發明的他替瑞林的制備方法還包括他替瑞林結晶以及轉晶型方法，具體為他替瑞林粗品經過高效液相色譜精制得到純度大于98%的無鹽產品，凍干后再加純水35~40°C溶解,5~10°C靜置析晶得到α晶型純品，然后再用純水加熱溶解，補加純水1/10體積的甲醇，緩慢降溫至5~10°C，攪拌析晶，抽濾，得到β晶型他替瑞林。
[0009]本發明解決了他替瑞林合成中控制關鍵中間體的消旋和轉晶型方法，工藝簡單，易于規模化生產，有很高的工業應用價值，且在他替瑞林粗品析晶的過程中采用同體積量的異丙醚代替文獻報道的乙醚析晶(專利CN102002004A)，保證了工業放大生產的安全性。 [0010]本發明方法制備的他替瑞林的α晶型和β晶型的X-衍射分析圖譜(圖1和圖2)與文獻報道的一致(Chemical Engineering Journal, 1999, 75:193-200)。
[0011]合成路線如下:
[0012]
【權利要求】
1.一種他替瑞林的合成方法，其包含如下步驟: a.合成中間體S-1-甲基_4，5-二氫乳清酸:L-天冬酰胺為起始原料，通過傅克酰基化、酯化、甲基化、氫化還原反應制得中間體S-1-甲基-4，5-二氫乳清酸； b.合成His(Trt)-Pro-NH2=Fmoc-His(Trt)-OH 與 Pro-NH2 反應成Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2, Fmoc-His (Trt) -Pro-NH2 脫保護制得 His (Trt) -Pro-NH2 ； c.S-1-甲基_4，5-二氫乳清酸和His (Trt)-Pro-NH2在縮合劑作用下反應，再加入三氟乙酸，攪拌反應，加入異丙醚作為析晶溶劑，攪拌，抽濾，洗滌，得他替瑞林三氟醋酸鹽粗品，其用高效液相色譜純化并脫鹽，凍干后得他替瑞林。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟a以L-天冬酰胺為起始原料合成中間體S-1-甲基-4，5- 二氫乳清酸的過程中，在甲基化反應的后處理操作中，采用先抽濾，再加醋酸淬滅，然后加純水析晶；在氫化還原反應中，采用乙醇為溶劑，加熱到40~50°C,加壓到5 X IO5帕。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于:步驟c中采用的縮合劑為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基。
4.如權利要求1~3任一項所述的方法，其還包括他替瑞林結晶以及轉晶型方法:他替瑞林加純水35~40°C溶解，5~10°C靜置析晶得到α晶型純品，然后再用純水加熱溶解，補加純水1/10體 積的甲醇，緩慢降溫至5~10°C，攪拌析晶，抽濾，得到β晶型他替瑞林。
【文檔編號】C07K5/093GK103588862SQ201210284830
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月13日 優先權日:2012年8月13日
【發明者】王良友, 林凡程, 張亮, 吳朝陽 申請人:蘇州中科天馬肽工程中心有限公司