一種利奈唑胺的合成方法
【專利摘要】一種以（S）-N-（（3-（3-氟-4-嗎啉基）苯基）-2-氧代-5-惡唑烷基）甲基）鄰苯二甲酰亞胺為原料，在和水合肼反應(yīng)后先抽濾除去固體，再將濾液濃縮后以水和二氯甲烷萃取完全，濃縮，在濃縮液中加入大量甲苯后在30℃-110℃濃縮出水和二氯甲烷后再與乙酸酐反應(yīng)制備利奈唑胺的合成方法。該方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，能制備出更高純度，更高收率的利奈唑胺，能極大地降低大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)利奈唑胺的成本，同時環(huán)境友好。
【專利說明】一種利奈唑胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種利奈唑胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利奈唑胺(Linezolid,又名雷奈佐利)是由Pharmacia & Upjohn Company (現(xiàn)為
輝瑞Pfizer)開發(fā)的一種噁唑烷酮類抗菌藥，可用于治療由需氧的革蘭陽性菌，一些革蘭陰
性菌和厭氧菌引起的感染。利奈唑胺通過與其他抗菌藥物完全不同的作用機制抑制細菌的
蛋白質(zhì)合成，因此與其他類別的抗菌藥物間不具有交叉耐藥性。其結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種制備利奈唑胺的工藝: (1)(S)-N- ((3- (3-氟-4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-惡唑烷基)甲基)鄰苯二甲酰亞胺原料和水合肼反應(yīng)，甲醇為溶劑，加熱反應(yīng)完全； (2)向(I)所得反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷萃取完全，合并有機層并濃縮； (3)向(2)中濃縮后反應(yīng)液中加入甲苯，再加入乙酸酐，反應(yīng)完全后，降溫、攪拌、析晶、抽濾得產(chǎn)品； 其特征在于: A.所述步驟(1)反應(yīng)完全后先抽濾除去固體，將濾液濃縮后再進行步驟(2)； B.所述步驟(3)中，甲苯與(S)-N-((3- (3-氟-4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-惡唑烷基)甲基)鄰苯二甲酰亞胺的體積質(zhì)量比為3:1及以上，優(yōu)選為5:1-50:1，最優(yōu)選為5:1-10:1，且加入甲苯后，要先在30°C -110°C，優(yōu)選為60°C _80°C濃縮出(2)步驟中剩余的二氯甲烷和水后再滴入乙酸酐進行反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備工藝，其特征在于所述反應(yīng)步驟(1)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20°C -65°C，更優(yōu)選為40°C -60°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備工藝，其特征在于所述反應(yīng)步驟(2)中，合并有機層后，用水洗滌一次，再濃縮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備工藝，其特征在于所述步驟A中，濃縮回收反應(yīng)液總體積為小于等于原甲醇加入體積的50%，優(yōu)選為小于等于原甲醇加入體積的40%，最優(yōu)選為10%-20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中(S)-N- ((3- (3-氟-4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-惡唑烷基)甲基)鄰苯二甲酰亞胺原料和水合肼的反應(yīng)摩爾比為1:3.5及以上，優(yōu)選為1:4-1:10，最優(yōu)選為1:4.5-1:5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備工藝，其特征在于所述步驟(2)中合并有機層并濃縮至總體積優(yōu)選為小于等于原加入甲醇體積的15%，更優(yōu)選為小于等于10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備工藝，其特征在于所述步驟(3)中乙酸酐與(S)-N- ((3- (3-氟-4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-惡唑烷基)甲基)鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1:1.2-1:4，優(yōu)選為1:1.2-1:3，最優(yōu)選為1:1.5-1:2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺的制備工藝，其特征在于所述步驟(3)中反應(yīng)溫度優(yōu)選為10-35°C，更優(yōu)選為20-30°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項所述的利奈唑胺的制備工藝，其特征在于所述步驟(I)中甲醇的量優(yōu)選為甲醇與(S)-N- ((3- (3-氟-4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-惡唑烷基)甲基)鄰苯二甲酰亞胺的體積質(zhì)量比為10:1-50:1，更優(yōu)選為12:1-20:1。
【文檔編號】C07D263/20GK103570639SQ201210280286
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月8日
【發(fā)明者】武永財, 郭禮新, 郭暉 申請人:成都國弘醫(yī)藥有限公司