專利名稱：8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷的制備方法
技術領域：
本發明涉及新型抗艾滋病藥馬拉維若(Maraviroc )的關鍵中間體8_節基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷的制備方法。
背景技術：
8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8_ 氮雜二環[3. 2. I]辛燒是新型抗艾滋病藥馬拉維若(Maraviroc)的關鍵中間體，目前合成此中間體的路線共 同點是先將N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2.1]辛-3-基)異丁酰胺氯化轉化為N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2.1]辛-3-基)異丁亞胺酸酰氯，再與乙酰肼反應轉化為N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁亞胺酸酰肼，然后經環合獲得8-芐基-3- (3-異丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷(W02008063600 ；W02010040272 ；0rganic Process Research & Development 2008，12，1094 - 1103),不同文獻的方法僅僅是路線的具體實施方式
略有差別。由于N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁亞胺酸酰氯對水非常敏感，而乙酰肼吸水性很強，很難完全除去水分，所以反應中有一部分N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁亞胺酸酰氯與乙酰肼中的水分反應轉化為N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺氯，使得粗品8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷中含有7-8%的N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛_3_基)異丁酰胺氯。N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺氯的存在嚴重干擾了產品的重結晶，導致產品收率和純度都偏低。
發明內容
本發明的目的是提供一種反應完全，收率高，產品純度好的制備8-芐基-3- (3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2.1]辛烷的方法，本發明的優點是將易水解的中間產物N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2.1]辛-3-基)-異丁基亞胺酰氯轉化為N- (8-節基-8-氮雜二環[3. 2. I]羊-3-基)異丁基亞胺酸酯，N- (8-節基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯對水不敏感，與易吸水的乙酰肼反應不會有N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)-異丁酰胺生成，從而消除了 N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)_異丁酰胺對產品重結晶的干擾。本發明8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8_氮雜二環[3. 2. I]辛烷的制備方法，依次包括如下步驟
第一步以N-(8-芐基-8-氮雜二環[3.2. I]辛-3-基)異丁酰胺為原料，在鹵代烴溶劑中與氯化試劑在室溫下攪拌l 3h，冰水冷卻，然后滴加醇類和三乙胺的混合液，滴完后升至室溫攪拌過夜，再冰水冷卻，滴加0H—水溶液至pH>9，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機相，減壓蒸干得到N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯，所用氯化試劑與N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺摩爾比為廣3:1，所用鹵代烴溶劑與N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺重量比為15 25 :I，所用醇類與N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺摩爾比為5 15 :1，所用三乙胺與N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2.1]辛-3-基)異丁酰胺摩爾比為2 5:1 ；第二步將第一步所得N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯溶于C2I5的醇中，與乙酰肼加熱回流I 3h后，減壓蒸餾，將所得黃色油狀物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，有機層減壓蒸干，得到8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷粗品，將此粗品溶于正庚烷和乙酸乙酯，加熱至70 80°C，保溫攪拌I. 5 3h，冷卻至室溫，過濾，所用C2 C5醇與N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯重量比為18 22 :1，所用乙酰肼與N- (8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯摩爾比為I. 5 2.5 :1，所用正庚烷與N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯重量比為2 5 :1，所用乙酸乙酯與N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛_3_基)異丁基亞胺酸酯重量比為2 5 :1。
具體合成路線如下
OKCl
QlJ^xY ^^ O、身廣今-j^l-
式中，R 可以是 CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、CH3CHCH3 或 C6H5CH2。本發明制備方法中
第一步所用的氯化試劑為五氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜或草酰氯；所用的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、氯仿或者1，2- 二氯乙烷；所用的OIT水溶液為KOH水溶液或NaOH水溶液；所用的醇類為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或芐醇。第二步所用C2 C5的醇為正丁醇、異戊醇、正戊醇、乙醇、異丙醇、異丁醇或叔丁醇。本發明以N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛_3_基)異丁酰胺為原料，經氯化、酯化、環合制得8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)_8_氮雜二環[3. 2. I]辛烷，反應溫和，反應完全，收率高，產品純度好。
具體實施例方式實施例I
將 PCl5 (I. 46g，7. Ommol)加 CH2Cl2 (22. 6mL, 30. 0g)，冰鹽浴冷卻，加 N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2.1]辛-3-基)異丁酰胺(2. Og, 7. Ommol )，攪拌半小時后去冰水，升至室溫攪祥 I. 5h,冰水冷卻，滴加乙醇(I. 97mL, 35. 0 mmol)和 Et3N (I. 95mL, 14. 0 mmol)的混合液，滴完，去冰水，升室溫攪拌過夜，再冰水冷卻，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有機層，水層用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有機相，減壓蒸干得N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛_3_基)異丁基亞胺酸乙酯(2. 02g,收率91. 7%)。將上步所得N-(8-芐基-8-氮雜二環[3.2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸乙酯(I. 57g，5. Ommol)溶于異戊醇(34. 9mL，28. 26g)中，加乙酰肼(0. 56g，7. 5mmol),加熱回流3h，減壓蒸去溶劑，將所得黃色油狀物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，有機層減壓蒸干，得到8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2.1]辛烷粗品，將此粗品溶于正庚烷(4. 6mL, 3. 14g)和乙酸乙酯(8. 5mL, 7. 85g)，加熱至70°C，保溫攪拌3h，冷卻至室溫，過濾得8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷(I. 32g，收率 81. 2%)。實施例2
將 S0C12(1. 66g, 14. Ommol)加 CHCl3C 27. OmL, 40. Og)，冰鹽浴冷卻，加 N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺(2. Og, 7. Ommol),攪拌半小時后去冰水,升至室溫攪拌 Ih,冰水冷卻，滴加異丙醇(5. 4mL, 70. Ommol)和Et3N (3. 4mL, 24. 5mmol)的混合液，滴完，去冰水，升室溫攪拌過夜，再冰水冷卻，滴加KOH水溶液至pH>9，分出有機層，水層用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有機相，減壓蒸干得N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛_3_基)異丁基亞胺酸異丙酯(2. 12g，收率92. 2%)。將上步所得N_(8_節基-8-氮雜二環[3. 2. I]羊_3_基)異丁基亞胺酸異丙酯(I. 64g, 5. Ommol)溶于乙醇(41. 5mL, 32. 8g)中，加乙酰肼(0. 74g, IOmmol),加熱回流2h，減壓蒸去溶劑，將所得黃色油狀物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，有機層減壓蒸干，得到8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2.1]辛烷粗品，將此粗品溶于正庚烷(8. 4mL, 5. 74g)和乙酸乙酯(6. 4mL, 5. 74g)，加熱至75°C，保溫攪拌2h，冷卻至室溫，過濾得8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷(I. 34g，收率 82. 4%)。實施例3
將草酰氯(2. 7g，21. Ommol)加1，2- 二氯乙烷(39. 8mL，50g)，冰鹽浴冷卻，加N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2.1]辛-3-基)異丁酰胺(2. Og, 7. Ommol )，攪拌半小時后去冰水，升至室溫攪拌2h，冰水冷卻，滴加芐醇(10. 9mL, 105. Ommol)和Et3N (4. 9 mL, 35. Ommol)的混合液，滴完，去冰水，升室溫攪拌過夜，再冰水冷卻，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有機層，水層用CH2Cl2 (50mlx2)萃取，合并有機相，減壓蒸干得N-(8-芐基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)異丁基亞胺酸芐酯(2. 42g，收率92. 0%)。將上步所得N-(8_節基-8-氮雜二環[3. 2. I]羊_3_基)異丁基亞胺酸節酯(I. 88g, 5. Ommol)溶于異丁醇(51. ImL, 41. 36g)中，力口乙酰肼(0. 93g, 12. 5mmol),加熱回流lh，減壓蒸去溶劑，將所得黃色油狀物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，有機層減壓蒸干，得到8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷粗品，將此粗品溶于正庚烷(13. 8mL，9. 4g)和乙酸乙酯(4. 2mL, 3. 76g)，加熱至80°C，保溫攪拌I. 5h，冷卻至室溫，過濾得8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷(I. 35g，收率 83. 2%)。實施例4將三氯氧磷(2. 2g，14. OmmoI)加1，2-二氯乙烷(31. 8mL，40. Og),冰鹽浴冷卻，加N-(8-芐基-8-氮雜二環[3.2. I]辛-3-基)異丁酰胺(2. Og, 7. Ommol)，攪拌半小時后去冰水，升至室溫攪拌2h，冰水冷卻，滴加甲醇(2. 8mL, 70. Ommol)和Et3N (3. 9mL, 28. Ommol)的混合液，滴完，去冰水，升室溫攪拌過夜，再冰水冷卻，滴加NaOH水溶液至pH>9，分出有機層，水層用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有機相，減壓蒸干得N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸甲酯(I. 92g，收率91. 4%)。將上步所得N-(8_芐基-8-氮雜二環[3.2. I]辛_3_基)異丁基亞胺酸甲酯(I. 50g, 5. Ommol)溶于叔丁醇(38. 7mL, 30. Og)中，加乙酰肼(0. 74g, 10. Ommol),加熱回流2h，減壓蒸去溶劑，將所得黃色油狀物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，有機層減壓蒸干，得到8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷粗品，將此粗品溶于正庚烷(11. OmL，7. 5g)和乙酸乙酯(8. 3mL, 7. 5g)，加熱至75°C，保溫攪拌2h，冷卻至室溫，過濾得8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷(I. 36g，收率 84. 1%)。實施例5
將 SOCl2 (I. 25g，10. 5mmol)加 CH2Cl2 (30. 2mL，40g)，冰鹽浴冷卻，加 N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺(2. Og, 7. Ommol),攪拌半小時后去冰水,升至室溫攪拌2h，冰水冷卻，滴加丙醇(6. 4mL，84mmol)和Et3N(2. 9mL，21. Ommol)的混合液，滴完，去冰水，升室溫攪拌過夜，再冰水冷卻，滴加KOH水溶液至pH>9，分出有機層，水層用CH2Cl2(50mlx2)萃取，合并有機相，減壓蒸干得N-(8-芐基-8-氮雜二環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸丙酯(2. 15g，收率 93. 4%)。將上步所得N-(8_芐基-8-氮雜二環[3.2. I]辛_3_基)異丁基亞胺酸丙酯(I. 64g, 5. Ommol)溶于正戍醇(40. 5mL, 32. 8g)中，加乙酰肼(0. 81g, IOmmol),加熱回流lh，減壓蒸去溶劑，將所得黃色油狀物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，有機層減壓蒸干，得到8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷粗品，將此粗品溶于正庚烷(4. 8mL, 3. 3g)和乙酸乙酯(3. 6mL, 3. 3g)，加熱至75°C，保溫攪拌3h，冷卻至室溫，過濾得8-芐基-3- (3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3. 2. I]辛烷(I. 32g，收率 81. 6%)。
權利要求
1.8-芐基-3- (3-異丙基-5-甲基-4H-1, 2，4-三唑-4-基)-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛烷的制備方法，依次包括如下步驟 第一歩以N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3.2. I]辛-3-基)異丁酰胺為原料，在鹵代烴溶劑中與氯化試劑在室溫下攪拌l 3h，冰水冷卻，然后滴加醇類和三こ胺的混合液，滴完后升至室溫攪拌過夜，再冰水冷卻，滴加0H—水溶液至pH>9，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機相，減壓蒸干得到N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酷，所用氯化試劑與N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺摩爾比為廣3:1，所用鹵代烴溶劑與N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺重量比為15 25 :I，所用醇類與N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺摩爾比為5 15 :1，所用三こ胺與N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁酰胺摩爾比為2 5:1 ； 第二步將第一歩所得N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3.2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯溶于C2 C5的醇中，與こ酰肼加熱回流I 3h后，減壓蒸餾，將所得黃色油狀物用CH2Cl2和H2O溶解，分出有機層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機層，有機層減壓蒸干，得到8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛烷粗品，將此粗品溶于正庚烷和こ酸こ酷，加熱至70 80°C，保溫攪拌I. 5 3h，冷卻至室溫，過濾，所用C2 C5醇與N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯重量比為18 22 :1，所用こ酰肼與N- (8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯摩爾比為I. 5 2.5 :1，所用正庚烷與N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯重量比為2 5 :1，所用こ酸こ酯與N-(8-芐基-8-氮雜ニ環[3.2. I]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯重量比為2 5 :1。
2.根據權利要求I所述的8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛烷的制備方法，其特征在于第一歩所用的氯化試劑為五氯化磷、三氯氧磷、ニ氯亞砜或草酰氯。
3.根據權利要求I所述的8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜ニ環[3. 2.1]辛烷的制備方法，其特征在干第一歩所用的鹵代烴溶劑為ニ氯甲烷、氯仿或者1，2- ニ氯こ烷。
4.根據權利要求I所述的8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛烷的制備方法，其特征在于第一歩所用的0H_水溶液為KOH水溶液或NaOH水溶液。
5.根據權利要求I所述的8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛烷的制備方法，其特征在于第一歩所用的醇類為甲醇、こ醇、丙醇、異丙醇或芐醇。
6.根據權利要求I所述的8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-8-氮雜ニ環[3. 2. I]辛烷的制備方法，其特征在于第二步所用C2 C5的醇為正丁醇、異戊醇、正戊醇、こ醇、異丙醇、異丁醇或叔丁醇。
全文摘要
本發明提供一種8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷的制備方法，依次包括如下步驟以N-(8-芐基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)異丁酰胺為原料，在非質子溶劑中與氯化試劑加熱回流，然后在三乙胺作用下，與醇類反應得到N-(8-芐基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)異丁基亞胺酸酯，接著在C2～C5的醇中與乙酰肼加熱回流得8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷粗品，最后經正庚烷和乙酸乙酯精制得高純度目標產品。采用本發明制備8-芐基-3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷副產物少，收率高，產品純度好。
文檔編號C07D471/08GK102766141SQ201210267509
公開日2012年11月7日 申請日期2012年7月31日 優先權日2012年7月31日
發明者王學東 申請人:溫州醫學院