專利名稱：一種西羅莫司42－醚衍生物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種西羅莫司42 —醚衍生物的合成方法。
背景技術：
西羅莫司42 —醚衍生物是一類西羅莫司衍生物，屬于新一代大環內酯類免疫抑制劑和抗腫瘤藥物。該類化合物由瑞士 Sandoz公司發現，主要適用于器官移植接受者的免疫抑制和抗癌作用。目前關于這類物質合成的專利文獻有W09409010、CN102127092A和CN102268015A。專利文獻W09409010關于這一類結構化合物的合成均采用西羅莫司與受保護的原料在酸性或中性條件下反應，再脫去保護基而得到目標產物。如42-0- (4-羥甲基)芐基-西羅莫司，先合成結構式V，再脫去硅醚保護基得結構式VI。
權利要求
1.一種西羅莫司42 —醚衍生物的合成方法，其包括以下步驟 1)用具有結構式I的羥基化合物與結構式II的苯磺酰氯化合物用有機堿催化劑催化反應，經后處理后得到具有結構式III的苯磺酸酯化合物；
2.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步驟I)中，所述的結構式I的羥基化合物與結構式II的苯磺酰氯化合物的摩爾比為40:1 — 1:20。
3.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步驟I)中，反應溫度為-20V 20°C。
4.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步驟I)中，所述的結構式II的苯磺酰氯化合物采用分批或溶于溶劑中均勻加入反應體系中。
5.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步驟2)中，所述的西羅莫司與結構式III苯磺酸酯化合物的摩爾比為O. 5:10 - 3:10。
6.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步驟2)中，所述的西羅莫司與結構式III苯磺酸酯化合物的反應溫度為-20°c 80°C。
7.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于所述的有機堿催化劑為吡啶、取代吡啶、咪唑、取代咪唑、三乙胺或N，N- 二異丙基乙胺。
8.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步驟I)和步驟2)的反應在有機溶劑中進行，所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙腈、甲苯、乙酸 甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、N，N-二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚中的任一種或二種以上的混合溶劑。
9.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于所述的西羅莫司42 —醚衍生物為42-0-芐基-西羅莫司、42-0-(4’_羥甲基)芐基-西羅莫司、42-0- [4’ - (1，2- 二羥乙基)]芐基-西羅莫司、42-0-烯丙基-西羅莫司、42-0-[3’-(4 (S)-2，2-二甲基-1，3-二氧五環)丙基-西羅莫司、42_0_ (2-羥基)乙氧基羰基甲基-西羅莫司、42-0-(2-羥基)乙基-西羅莫司、42-0-(3-羥基)丙基-西羅莫司、42-0-(6-羥基)己基-西羅莫司、42-0-(2-乙氧基)乙基-西羅莫司、42_0-[2-(2_羥基)乙氧基]乙基-西羅莫司、42-0-(乙酰氧基)乙基-西羅莫司、42-0-[2-(N-嗎啉)乙酰氧基]乙基-西羅莫司、42-0-(2-N-咪唑乙酰氧基)乙基-西羅莫司、42-0-[2-(N-甲基-N’-哌嗪)乙酰氧基]乙基-西羅莫司、42-0-(2-氨基乙基)-西羅莫司、42-0-(2-乙酰氨基乙基)_西羅莫司、42_0_ (2-乙氧基羰基氨基乙基)_西羅莫司或42-0- (2-對甲苯磺酰氨基乙基)_西羅莫司。
10.根據權利要求I所述的西羅莫司42—醚衍生物的合成方法，其特征在于步驟I)的后處理方法為催化反應得到的物質加入有機相和水相萃取分離，用無機鹽水溶液洗有機相，合并有機相，用干燥劑干燥，過濾，濃縮；步驟2)的后處理方法為將得到的反應液加入到無機鹽水溶液，用有機溶劑萃取分離，用無機鹽水溶液洗有機相，反萃水相，合并有機相，用干燥劑干燥，過濾，濃縮。
全文摘要
本發明公開了一種西羅莫司42－醚衍生物的合成方法。現有的多種合成方法中，反應試劑比較難獲得，反應步驟相對較多，反應收率較低，成本較高。本發明采用的技術方案為具有結構式Ⅰ的羥基化合物與結構式Ⅱ的苯磺酰氯化合物在有機堿催化劑催化下反應，經后處理后得到具有結構式Ⅲ的苯磺酸酯化合物；西羅莫司與結構式Ⅲ的苯磺酸酯化合物在有機堿催化劑催化下進行反應，得到的反應液經后處理后以石油醚-乙酸乙酯為洗脫劑、柱層析分離得具有結構式Ⅳ的西羅莫司42－醚衍生物。本發明采用新的合成路線，省略上下保護基的麻煩，簡化了反應步驟，提高了收率。
文檔編號C07D498/18GK102731527SQ201210240709
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月12日 優先權日2012年7月12日
發明者盧時湧, 吳國鋒, 吳陽鋒, 姜曉萍, 陳浩瀚 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠