專利名稱：C-糖苷衍生物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的C-糖苷衍生物，其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構體以及中間體，制備這些化合物及其中間體的方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及本發明的C-糖苷衍生物作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)抑制劑除能夠用于如胰島素依賴型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿 病外，還能用于包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的治療，以及這些疾病的預防。
背景技術：
全世界大約有I億人患有II型糖尿病，其特征在于因過量肝葡萄糖產生和外周胰島素抗性所致的高血糖。高血糖被認為是形成糖尿病并發癥的主要危險因素，并且可能與晚期II型糖尿病的胰島素分泌受損直接相關。因此可以預料II型糖尿病患者中的血糖的正常化可以改善胰島素的作用。目前已有的糖尿病藥物如磺酰脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和胰島素具有潛在的副作用，因此需要開發新的、安全和口服有效的抗糖尿病藥物。在腎臟，葡萄糖可以自由地從腎小球濾過(約180g/天)，但幾乎在近曲小管主動轉運而重吸收。其中兩個鈉-葡萄糖轉運子對葡萄糖的重吸收發揮了重要作用，即SGLTl和SGLT2。而SGLT2的作用尤為突出。SGLT2僅在近曲小管的SI段特異表達的跨膜蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流過腎小管血液中的糖份，占重吸收作用的90%，SGLT2以鈉一葡萄糖I :1的比率進行轉運，SGLT-2抑制劑能抑制血糖在腎小管的吸收，使糖份從尿中大量排出。而SGLTl主要在遠曲小管表達，占重吸收作用的10%，SGLTl以鈉一葡萄糖2 I的比率轉運。另外在腸道和其他組織中也發現了 SGLT1。這些轉運子通過Na+/ATP酶泵發揮作用，并且通過葡萄糖轉運子2 (GLUT2)轉移回血液中。這表明最有可能發展成藥物作用靶點的是SGLT2轉運子，一方面是它對葡萄糖的絕對重吸收作用，另一方面是它僅表達于腎臟。在對家族型腎病尿糖的研究，也證實了該途徑的可行性。家族性腎病尿糖主要表現為不定量的尿糖(約10_120g/天)，但患者一般狀況良好，沒有發現對健康不利的長期負面影響。這種良性尿糖主要是由于SGLT-2轉運子基因突變所致，這表明選擇性地對SGLT-2的藥理抑制除了誘導糖尿外可能不會產生不良后果。而抑制SGLT-1，則會引起糖-半乳糖吸收不良綜合征，可導致脫水。通過作用于SGLT-2轉運子抑制腎糖的重吸收來治療高血糖，為糖尿病的治療提供了新的途徑。盡管這個途徑并不能直接作用于II型糖尿病的病理生理學，但是通過增加腎臟葡萄糖的排泄來降低血糖，會引起凈能量的不足，促進體重下降并間接改善肥胖癥狀。研究發現這些藥物可以和現有的降糖藥物或胰島素合用，發生低血糖的風險更低并有潛在降低體重的作用。長期臨床實驗的安全性和有效性將最終決定是否SGLT-2抑制劑可以在II型糖尿病中的藥物治療中占有一席之地。其中，W00127128, US2005209166等專利文獻公開了一系列作為SGLT-2抑制劑的化合物。
發明內容
本發明的技術方案如下通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體
權利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體
2.如權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體 其中， R1 代表氫原子，-OH, -OR6, CV6 烷基，-CF3, -OCHF2, -OCF3,鹵素或-CN; R2代表氫原子； R3代表0R8，5-12元螺環基，5-12元橋環基，6-14元并環基或被N、O、S、SO和/或SO2的雜原子替代一個或多個碳原子的5-12元螺環基，5-12元橋環基，6-14元并環基； R4，R5a, R5b, R5c分別代表氫原子，(C1^18-烷基)羰基，(C1^18-烷基)氧基羰基，芳基羰基，或芳基-(Cp3烷基)羰基； R8代表5-12元螺環基，5-12元橋環基，6-14元并環基，或被N、0、S、S0和/或SO2的雜原子替代一個或多個碳原子的5-12元螺環基，5-12元橋環基，6-14元并環基； X為化學鍵或者亞烷基，所述的亞烷基可以進一步被一個或多個取代基取代，所述的取代基包括素，輕基，Cj_4燒基，Cj_4燒氧基，被 素取代的Cp4燒基； 其中，所述的烷基，環烷基，芳基，雜環基，螺環基，橋環基，并環基，可進一步被一個或多個取代基取代，所述的取代基包括齒素原子、羥基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被鹵素原子取代的Cy烷氧基、被鹵素原子、羥基、氨基、羧基的取代基取代的Cy烷基。
3.如權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體 其中， R1 代表氫原子，-OH, -OR6, CV6 烷基，-CF3, -OCHF2, -OCF3,鹵素或-CN ； R2代表氫原子； R3代表0R8，7-12元的螺環基或被N、O、S、SO和/或SO2的雜原子替代一個或多個碳原子的5-12元螺環基,5-12元橋環基,6-14元并環基； R8代表7-12元螺環基，6-12元的并環基，或 被N、O、S、SO和/或SO2的雜原子替代一個或多個碳原子的7-12元的螺環基、6-12元的并環基； R4，R5a, R5b, R5c分別代表氫原子； X為亞甲基； 其中，所述的螺環基、并環基、雜環基可進一步被一個或多個取代基取代，所述的取代基包括齒素原子、輕基、氣基、竣基、燒基、燒氧基、氣基橫酸基、氣基甲酸基、被齒素原子取代的CV4燒氧基、被齒素原子、輕基、氣基、竣基的取代基取代的Cu燒基。
4.如權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體 其中， R1代表鹵素或-CN; R2代表氫原子； R3代表0R8，7-12元的螺環基； R8代表7-12元螺環基，6-12元的并環基，或 被N、O、S、SO和/或SO2的雜原子替代一個或多個碳原子的7-12元的螺環基、6-12元的并環基； R4，R5a, R5b, R5c分別代表氫原子； X為亞甲基； 其中，所述的螺環基、并環基、雜環基可進一步被一個或多個取代基取代，所述的取代基包括齒素原子、輕基、氣基、竣基、C1^燒基、C^6燒氧基、氣基橫酸基、氣基甲酸基。
5.如權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體 其中， R1代表鹵素或-CN; R2代表氫原子；R3代表OR8，7-10元的螺環基或含有1-2個為N、O、S、SO和/或SO2的雜原子的7_10元的螺環基； R8代表7-10元螺環基，6-10元的并環基，或 被N、O、S、SO和/或SO2的雜原子替代一個或多個碳原子的7-10元的螺環基、6-10元的并環基； R4，R5a, R5b, R5c分別代表氫原子； X為亞甲基。
6.如權利要求I所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體 其中， R1代表鹵素； R2代表氫原子； R3代表0R8，7-10元的螺環基； R8代表7-10元螺環基，6-10元的并環基，或 被N、O、S、SO和/或SO2的雜原子替代一個或多個碳原子的7-10元的螺環基、6-10元的并環基； R4，R5a, R5b, R5c分別代表氫原子； X為亞甲基。
7.如權利要求1-6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體 其中，R3選自
8.下述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體，化合物選自
9.在制備通式(I)所示化合物過程中的中間體，即通式(II )、( III)、( IV )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體，其中，R1、! 2、! 3、! 4、!^、!^、!^和X如權利要求I中所定義
10.制備通式(I)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體的方法，該方法包括使通式(IV)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體，與通式(V)所示化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體發生親核反應，
11.包括權利要求1-8任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。
12.如權利要求1-8任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯或其立體異構體作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑在制備治療和/或預防胰島素依賴型的糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的C-糖苷衍生物，其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其立體異構體以及中間體，制備這些化合物及其中間體的方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及本發明的C-糖苷衍生物作為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)抑制劑除能夠用于如胰島素依賴型的糖尿病(I型糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)等糖尿病外，還能用于包括胰島素抗性疾病和肥胖的各種糖尿病相關疾病的治療，以及這些疾病的預防。其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R5c及X如說明書中所定義。
文檔編號C07D309/06GK102875503SQ20121021240
公開日2013年1月16日 申請日期2012年6月25日 優先權日2011年6月25日
發明者吳永謙, 松山皓治 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司