專利名稱：燈盞乙素苷元Mannich衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術研究領域，具體涉及一類新型的燈盞乙素苷元Mannich衍生物(I)，以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應用。
背景技術：
燈盞乙素是菊科短亭飛蓬類植物燈盞花中的一個黃酮類化合物，燈盞花又名燈盞細辛，別稱燈盞菊、土細辛、地頂草、細辛草、東菊等，燈盞花性寒、微苦、甘溫辛，具有散寒解表、祛風除濕、活血化瘀、通經活絡、消炎止痛的功效。燈盞花素是從天然植物燈盞花中提取的黃酮類活性成份，有燈盞甲素、燈盞乙素等的混合物，主要為燈盞乙素(含量占有95%以上)(陳一岳，王勝濤，曾文珊，朱穎虹，傅詠梅，江濤.燈盞花素對大鼠主動脈肌環的松弛作用.中藥新藥與臨床藥理.1994，5 (2)，15-19)。上世紀從70年代起燈盞花素制劑就開始應用于臨床，通過近30年的臨床應用和廣深入的藥理研究，其獨特的療效和安全低毒 的特點已得到社會認可，現代藥物研究證明，燈盞花素具有增加血流量，改善微循環、擴張血管、降低血粘度、降血脂、促纖溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用，其注射劑和片劑已成為臨床常用藥品，在治療心腦血管疾病、風濕性關節炎和中風后遺癥等方面有顯著的療效。現代臨床研究發現，燈盞花素臨床應用過程中生物利用度比較低，一方面是溶解性差，文獻報道燈盞花素在水中的溶解度僅為0. 16mg mr1 (張海燕，平其能，郭健新，操鋒.燈盞花素及其環糊精包合物在大鼠體內的藥代動力學.藥學學報，2005，40 (6)，563-567 )，其次燈盞花素脂溶性也很差在pH4. 2的PBS溶液中，IogP為-2. 56 (操鋒，郭健新，平其能，邵云，梁靜.燈盞乙素酯類前藥的合成、理化性質及降解研究.藥學學報，2006，41 (7)，595-602)。另外研究還發現，燈盞花素生物利用度比較低的原因除了溶解性差，很難吸收以外，還有一個重要的原因是其主要成分燈盞乙素在體內很容易代謝，葛慶華等人研究發現不論口服還是靜脈給藥，燈盞乙素在動物體內代謝消除速度快，Beagle犬口服絕對生物利用度僅(0.40±0. 19)% (葛慶華，周臻，支曉瑾，馬麗麗，陳秀華.燈盞花素在犬體內的藥動學和絕對生物利用度研究.中國醫藥工業雜志，2003，34(12)，618-621)，而家犬靜注消除半衰期短，為(52±29)min (蔣學華，李素華，蘭軻，楊俊毅，周靜.燈盞花素在家犬體內的藥代動力學.藥學學報 2003，38 (5)，371-373)。馮芳等人研究了人體口服60mg小劑量燈盞乙素滴丸后的藥動學參數，發現燈盞乙素在體內消除很快，生物半衰期僅為(2. 27±0. 58)min (馮芳，沈于蘭.人血漿中痕量燈盞乙素SPE-HPLC/MS/MS的建立及藥動學研究.中國藥學雜志.2006，41 (6)，457)，燈盞乙素因其溶解性差和生物利用度低大大限制了其臨床應用。國內一些科研人員希望借助于開發燈盞花素新劑型，以提高其口服生物利用度或延長其體內半衰期。近幾年來，已公開的發明專利多達59項，涉及注射劑、脂質體、磷脂復合物、口腔速崩片、舌下片、緩釋微丸、滲透泵控釋制劑、環糊精包合物、滴丸、自乳化劑等。但目前上市的新劑型不多，這表明通過劑型的改變不能很好的改善燈盞花素溶解性差、吸收差、生物利用度低的問題。
燈盞乙素在體內被水解掉葡萄糖醛酸基，形成燈盞乙素苷元是限制其生物利用度的主要原因。居文政等人測定燈盞乙素血藥濃度及其臨床藥代動力學，受試者口服給藥360mg燈蓋乙素,在l、3、5、8h取血測燈蓋乙素,但只有在5h時檢測到20ng .ml/1,而在血衆和尿中發現大量苷元，提示大量燈蓋乙素在體內被水解為苷元(LiuY, HuM. Absorption andmetabolism of flavonoids in the Caco_2cell culture model and a perfused ratintestinal model. Drug Metab Dispos，2002，30 (4)，370-377)。因此，通過在燈蓋乙素苷元8位通過Mannich反應引入烷胺基后，一方面烷胺基分子具有較大的水溶性，從而可以解決燈盞乙素水溶性太差難以吸收的問題，另一方面由于此類化合物難以水解代謝，從而可以提高這些化合物在體內的生物利用度，在心腦血管疾病藥物研究方面，將具有非常重大的意義。
發明內容
發明目的本發明所要解決的技術問題是，克服現有技術燈盞乙素溶解性差的不足，以燈盞乙素苷為原料經過苷水解、Mannich反應從而合成系列具有藥用價值且溶解性好、生物利用度高、不良反應低、用藥安全的燈盞乙素苷元Mannich衍生物，本發明另一個目的是提供燈盞乙素苷元Mannich衍生物的制備方法和其在制備防治血栓疾病藥物中的應用。技術方案為了實現以上目的，本發明提供的燈盞乙素苷元Mannich衍生物的通式(I )如下
權利要求
1.燈盞乙素苷元Mannich衍生物，其特征在于，它們是具有通式(I)所示的化合物
2.根據權利要求I所述的燈盞乙素苷元Mannich衍生物，其特征在于，所述的烷基為甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。
3.根據權利要求I所述的燈盞乙素苷元Mannich衍生物，其特征在于，所述的取代哌嗪基中的取代基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戍基或異戍基。
4.權利要求I所述的燈盞乙素苷元Mannich衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a、取燈盞乙素為原料，在濃硫酸的催化下，于95%乙醇溶液中加熱水解，得到燈盞乙素苷兀，備用；b、取步驟a得到的燈盞乙素苷元在甲醇或乙醇溶液中，與
5.根據權利要求4所述的燈盞乙素苷元Mannich衍生物的制備方法，其特征在于，步驟a中所用的濃硫酸的摩爾濃度為O. 5 3mol/L，燈盞乙素與95%乙醇的用量比為5g/100ml 10g/100ml，反應溫度為110 120°C ;反應時間為36 54小時。
6.根據權利要求4所述的燈盞乙素苷元Mannich衍生物的制備方法，其特征在于，步驟 b中所用的甲醒的摩爾當量為I :1 2,
7.權利要求I所述的燈盞乙素苷元Mannich衍生物的鹽，其特征在于，所述鹽是所述燈盞乙素苷元Mannich衍生物與堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸氫鹽反應制備得到。
8.權利要求I至3任一項所述的燈盞乙素苷元Mannich衍生物在制備防治血栓性疾病藥物中的應用，所述血栓性疾病為心肌梗死、缺血性損傷。
全文摘要
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類新型的燈盞乙素苷元Mannich衍生物及其制備方法和在制備防治血栓藥物中的應用。實驗結果表明，本發明提供的燈盞乙素苷元Mannich衍生物與燈盞乙素相比較，具有更好的溶解性，并且顯示出很好的抗氧化、抑制細胞損傷、和抗凝血等藥理活性，有望開發成新的防治心肌梗死、老年癡呆癥、腦梗塞等疾病的藥物。
文檔編號C07D311/30GK102731459SQ201210198829
公開日2012年10月17日 申請日期2012年6月15日 優先權日2012年6月15日
發明者唐于平, 李念光, 段金廒 申請人:南京中醫藥大學