專利名稱：一種鹽酸克林霉素的制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥領域，涉及一種β-內酰胺類抗生素，特別涉及一種林可酰胺類抗生素鹽酸克林霉素的制備方法。
背景技術：
鹽酸克林霉素(ClindamycinHydrochloride)化學名6_ (I-甲基-反-4-丙基-L-2-卩比咯燒甲酸氨基)-1-硫代-7 (S)-氯-6, 7,8- 二脫氧-L-蘇式-a -D-半乳羊批喃苷鹽酸鹽，為林可酰胺類抗生素，是林可霉素的7-脫氧-7-氯的衍生物，克林霉素于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羥基首次合成，由美國普強公司最先于70年代初在美國上市，隨后在英國等歐洲國家上市。與林可霉素相比，克林霉素的抗菌譜廣，抗菌活性強，其抗菌活性是林可霉素的4 8倍，胃腸道吸收更完全而且不受食物的影響，不良反應低。鹽酸克林霉素在我國生產上市比較晚，最早由成都制藥四廠、山東魯抗等廠家在90年代初組織生產上市。鹽酸克林霉素自上市以來，以其療效確切、質量穩定，獲得了市場和消費者的認可，并已收入中國藥典。鹽酸克林霉素除口服制劑外，還有注射液上市，鹽酸克林霉素開發前景廣闊。傳統的工藝路線為林可霉素進行氯代反應，氯代反應液(即鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液)在堿性條件下水解、分層、濃縮出氯仿，剩余料液采用HCL-乙醇結晶生成鹽酸克林霉素醇合物，經脫醇制得鹽酸克林霉素。傳統工藝的缺點是1、需要HCL-乙醇結晶步驟，工藝復雜，成本高；2、正批的重量收率偏低，收率為88%左右。
發明內容
本發明提供一種鹽酸克林霉素的制備方法，目的是簡化工藝、降低成本，提高正批
的重量收率。一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，包括以下步驟
(1)林可霉素進行氯代反應，氯代反應液即鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液冷卻至30°C，按體積比3 1加入純化水攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機相；
(2)洗滌后的有機相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加鹽酸調PH值至2_3，攪拌30分鐘，靜置分層分出水相待用；
(3)分出的水相在30-35°C加入活性炭脫色，過濾；
(4)濾液經樹脂吸附完成后，用去離子水上柱水洗；
(5)水洗完畢,用質量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
(6)解析液減壓濃縮至無餾分滴出；
(7)向濃縮后的干料中加入完全溶解干料量的丙酮，在55-58°C下攪拌至澄清；
(8)滴加鹽酸調PH值至2-2.5 ；
(9)以8°C/小時勻速降溫至0-5°C保溫2小時，負壓抽濾得濕粉，用冰丙酮洗滌、抽濾后在60-62 °C烘干得鹽酸克林霉素。
所述步驟(3)分出的水相按質量比500 1加入活性炭脫色I小時后過濾。所述(4)用去離子水上柱水洗24-36小時，用水量為樹脂體積的5_10倍。所述步驟(6)解析液在負壓-O. 07Mpa -O. 08Mpa，溫度40-45°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止。由上述技術方案可以看出，本發明與傳統鹽酸克林霉素的結晶方法相比具有以下有益效果a、本發明采用氯代反應液在酸性條件下直接轉入水相，省略了傳統結晶工藝中采用HCL-乙醇結晶生成鹽酸克林霉素醇合物的結晶步驟，簡化了工藝，既可減少設備投資，又能降低成本；b、使用樹脂有選擇性的吸附克林霉素，可有效 的去除林可霉素和差向克林霉素，提高鹽酸克林霉素的質量(氯代反應時林可反應完全則差向增加，本方案可使林可降至O. 05%以下，差向克林降至O. 3%，總雜〈O. 7%) ;c、由于上柱水洗可洗去鹽酸，故解析的是克林霉素堿溶液，濃縮后加丙酮可完全溶解，再加鹽酸結晶。中間不加純化水溶解可減少鹽酸克林霉素在母液中的溶解度降低，提高正批的重量收率(目前現有收率88%左右，本發明的收率在95-98.5%)。本發明不僅優化了生產工藝，降低了生產成本，而且提高了產品的質量和收率，適合工業化生產。
具體實施例方式實施例一
A、按照醇合物的合成工藝投林可霉素45g進行氯代反應得到鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液300ml，冷卻至30°C，加入純化水IOOml攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機相；
B、洗滌后的有機相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加濃鹽酸調PH值至2，攪拌30分鐘，靜置分層；
C、分出的水相30-35°C中按質量比5001加入活性炭脫色I小時，過濾；
D、濾液上樹脂吸附后，用去離子水上柱水洗24小時，用水量為樹脂體積的5倍；
E、水洗完畢,用質量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
F、解析液在-O.07Mpa，40°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止；
G、向濃干的料中加入180ml的丙酮，55-58°C下攪拌至澄清；
H、緩慢攪拌下滴加濃鹽酸調PH值至2-2.5 ；
I、8°C/小時降溫至0-5°C，保溫2小時過濾，濾渣用冰丙酮洗滌，60-62°C烘干，得鹽酸克林霉素干粉44. 2g。高效液相色譜檢測結果總雜O. 66%，林可O. 03%，克林B O. 21%，差向異構
O.30% ；
重量收率44. 2/45X100%= 98. 2% 實施例二
A、按照醇合物的合成工藝投林可霉素50g進行氯代反應得到鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液360ml，冷卻至30°C，加入純化水120ml攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機相；
B、洗滌后的有機相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加濃鹽酸調PH值至
2.5，攪拌30分鐘，靜置分層；
C、分出的水相30-35°C中按質量比5001加入活性炭脫色I小時，過濾；
D、濾液上樹脂吸附后，用去離子水上柱水洗30小時，用水量為樹脂體積的7倍；E、水洗完畢,用質量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
F、解析液在-O.07Mpa，42°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止；
G、向濃干的料中加入250ml丙酮，55-58°C下攪拌至澄清；
H、緩慢攪拌下滴加濃鹽酸調PH值至2-2.5 ；
I、8°C/小時降溫至0-5°C，保溫2小時過濾，濾渣用冰丙酮洗滌，60-62°C烘干，得鹽酸克林霉素干粉47. 50g。高效液相色譜檢測結果總雜0.59%，林可0.01%，克林B 0.26%，差向異構O. 20% ；
重量收率47. 5/50X100%= 95. OV0o實施例三
A、按照醇合物的合成工藝投林可霉素50g進行氯代反應得鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液330ml，冷卻至30°C，加入純化水IIOml攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機相；
B、洗滌后的有機相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加濃鹽酸調PH值至3，攪拌30分鐘，靜置分層；
C、分出的水相30-35°C中按質量比5001加入活性炭3. Og脫色I小時，過濾；
D、濾液上樹脂吸附后，用去離子水上柱水洗28小時，用水量為樹脂體積的10倍；
E、水洗完畢,用質量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液；
F、解析液在-O.08Mpa，45°C減壓濃縮至料液變干，無餾分滴出為止；
G、向濃干的料中加入300ml丙酮，55-58°C下攪拌至澄清；
H、緩慢攪拌下滴加濃鹽酸調PH值至2-2.5 ；
I、8°C/小時降溫至0-5°C，保溫2小時過濾，濾渣用冰丙酮洗滌，60-62°C烘干，得鹽酸克林霉素干粉48. 6g。 高效液相色譜檢測結果總雜O. 68%，林可O. 01%，克林B O. 26%，差向異構O. 29% ；
重量收率48. 6/50X100%= 97. 2% 0以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非對本發明作任何形式上的限制；任何熟悉本領域的技術人員，在不脫離本發明技術方案范圍情況下，都可利用上述揭示的方法和技術內容對本發明技術方案做出許多可能的變動和修飾，或修改為等同變化的等效實施例。因此，凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所做的任何簡單修改、等同替換、等效變化及修飾，均仍屬于本發明技術方案保護的范圍內。
權利要求
1.一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，包括以下步驟 (1)林可霉素進行氯代反應，氯代反應液即鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液冷卻至30°C，按體積比3 1加入純化水攪拌洗滌30分鐘，靜置分出有機相； (2)洗滌后的有機相按體積比I:4加入純化水，保持30-35°C滴加鹽酸調PH值至2_3，攪拌30分鐘，靜置分層分出水相待用； (3)分出的水相在30-35°C加入活性炭脫色，過濾； (4)濾液經樹脂吸附完成后，用去離子水上柱水洗； (5)水洗完畢,用質量濃度95%以上的甲醇解吸,收集解析液； (6)解析液減壓濃縮至無餾分滴出； (7)向濃縮后的干料中加入完全溶解干料量的丙酮，在55-58°C下攪拌至澄清； (8)滴加鹽酸調PH值至2-2.5 ； (9)以8°C/小時勻速降溫至0-5°C保溫2小時，抽濾得濕粉，用冰丙酮洗滌、抽濾后在60-62 °C烘干得鹽酸克林霉素。
2.根據權利要求I所述的一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，所述步驟(3)分出的水相按質量比500 1加入活性炭脫色I小時后過濾。
3.根據權利要求I所述的一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，所述步驟(4)用去尚子水上柱水洗24-36小時,用水量為樹脂體積的5-10倍。
4.根據權利要求I所述的一種鹽酸克林霉素的制備方法，其特征是，所述步驟(6)解析液在負壓-0. 07Mpa -0. 08Mpa，40°C - 45°C濃縮至料液變干，無餾分滴出為止。
全文摘要
本發明公開一種鹽酸克林霉素的制備方法，a.鹽酸克林霉素醇合物的氯仿溶液加純化水洗滌；b.洗滌后的有機相加純化水后滴加鹽酸調PH值至2-3，靜置分層；c.分出的水相加活性炭脫色，過濾；d.濾液經樹脂吸附后，用去離子水水洗；e.用質量濃度95%以上的甲醇解吸；f.解析液減壓濃縮；g.濃縮后的干料加入丙酮，55-58℃攪拌至澄清；h.滴加鹽酸調PH值至2-2.5；i.降溫至0-5℃負壓抽濾得濕粉，用冰丙酮洗滌、抽濾后烘干得到鹽酸克林霉素。本發明省略了傳統工藝中醇合物結晶步驟，簡化了工藝，降低了生產成本，同時提高正批的重量收率和質量。
文檔編號C07H15/16GK102702279SQ20121019810
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月15日 優先權日2012年6月15日
發明者劉思遠, 劉瑞華, 李為全, 楊平, 王幸 申請人:安徽省皖北藥業股份有限公司