專利名稱：1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的拆分及消旋方法
技術領域：
本發明涉及一類手性仲胺的拆分及消旋方法，具體涉及ー種I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的拆分及消旋方法。
背景技術：
手性藥物是近年來新藥研發的熱點。最近20年，全世界上市的新藥中，超過半數的藥物是具有手性的。化學純的混旋的I-氨基-I，2，3，4-四氫化萘、光學純的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘都是重要的藥物中間體及小分子創新藥物研發中常用的中間體。例如文獻[Bioorganic&MedicinalChemisitry 12 (2004)，4189-4196]報道，混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘被用于合成如下式I結構的化合物，該類化合物有很好的降低食欲和減肥的效果。
權利要求
1.ー種I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的拆分方法，包括如下步驟將3，4-ニ氫-I- (2H)-萘酮肟還原為混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘；再將所述混旋的I-氨基-1，2，3，4_四氫化萘用酸性拆分劑進行拆分，拆分方法選自如下任一 1)先用L型酸性拆分劑拆分出(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘，然后用D型酸性拆分劑拆分出(R)-I-氨基-I，2，3，4-四氫化萘； 2)先用D型酸性拆分劑拆分出(R)-I-氨基-1，2，3，4_四氫化萘，然后用L型酸性拆分劑拆分出(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
2.如權利要求I所述的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的拆分方法，其特征在于，所述將3,4-ニ氫-1-(2H)-萘酮廂還原為混旋的I-氨基-I, 2, 3,4-四氫化萘的反應中使用的還原劑為鈀-碳催化劑；使用的溶劑選自甲醇、こ醇、異丙醇、ニ氧六環、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、水，或者是這幾溶劑的混合溶劑；反應的溫度在0-60°C ;反應壓強為O. 5-2. O 個標準大氣壓。
3.如權利要求I所述的I-氨基-I，2，3，4-四氫化萘的拆分方法，其特征在于， 步驟I)中所述先用L型酸性拆分劑拆分出(5)-1-氨基-1，2，3，4_四氫化萘的過程中，所述L型酸性拆分劑與I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘成鹽后，直接原位進行重結晶，分離出(S) -I-氨基-1，2，3,4-四氫化萘與L型酸性拆分劑成鹽的粗品后，再用堿游離得到(S)-I-氛基-1，2,3,4_四氧化蔡粗品； 步驟2)中所述先用D型酸性拆分劑拆分出(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的過程中，所述D型酸性拆分劑與I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘成鹽后，直接原位進行重結晶，分離出(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘與D型酸性拆分劑成鹽的粗品后，再用堿游離得到(R) _ト氛基-1，2,3,4_四氧化蔡粗品。
4.如權利要求3所述的I-氨基-I，2，3，4-四氫化萘的拆分方法，其特征在于， 步驟I)中經堿游離得到的(3)-1-氨基-1，2，3，4_四氫化萘粗品再次與L型酸性拆分劑拆成鹽，成鹽后不進行分離，直接進行第二次重結晶，第二次重結晶所得固體用水溶解并用堿游離后，得到純的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘；或者，將分離出的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘與L型酸性拆分劑成鹽的粗品進行第二次重結晶后，再分離、用堿游離，得到純的(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘； 步驟2)中經堿游離得到的(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘粗品再次與D型酸性拆分劑拆成鹽，成鹽后不進行分離，直接進行第二次重結晶，第二次重結晶所得固體用水溶解并用堿游離后，得到純的(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘；或者，將分離出的(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘與D型酸性拆分劑成鹽的粗品進行第二次重結晶后，再分離、用堿游離，得到純的(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
5.如權利要求I所述的I-氨基-I，2，3，4-四氫化萘的拆分方法，其特征在于， 步驟I)中先用L型酸性拆分劑拆分出(S)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘后，獲得的母液先用堿游離再用有機溶劑萃取，萃取所得有機相濃縮后，加入D型酸性拆分劑并于拆分溶劑中加熱成鹽，降溫析出固體，確認已經生成(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和D型酸性拆分劑的鹽之后，再直接升溫到拆分溶劑回流溫度使固體完全溶解，然后降溫結晶，過濾分離出固體用水溶解后，再加入堿游離，得到(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘； 步驟2)中，先用D型酸性拆分劑拆分出(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘后，獲得的母液先用堿游離再用有機溶劑萃取，萃取所得有機相濃縮后，加入L型酸性拆分劑并于拆分溶劑中加熱成鹽，降溫析出固體，確認已經生成(S) -I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和L型酸性拆分劑的鹽之后，再直接升溫到拆分溶劑回流溫度使固體完全溶解，然后降溫結晶，過濾分離出固體用水溶解后，再加入堿游離，得到(S ) -1 -氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
6.如權利要求1-5任一所述的I-氨基-1,2,3,4-四氫化萘的拆分方法,其特征在于，所述的D型酸性拆分劑選自D-酒石酸及其衍生物、D-乳酸、D-蘋果酸、D-樟腦酸、(R)-扁桃體酸及其衍生物；所述的L型酸性拆分劑選自L-酒石酸及其衍生物、L-乳酸、L-蘋果酸、L-樟腦酸、(S)-扁桃體酸及其衍生物；所述L型酸性拆分劑或D型酸性拆分劑與被其拆分的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的摩爾比為O. 5-1. I 1 ;拆分過程中采用的拆分溶劑選自無水甲醇、無水こ醇、無水異丙醇、冰醋酸中的ー種或兩種以上溶劑的混合溶剤。
7.—種I-氨基-I, 2, 3,4-四氫化萘的消旋方法，包括如下步驟將I-氨基-1，2, 3,4-四氫化萘先用氧化劑氧化成3，4- ニ氫-萘-I- (2H)-亞胺或其衍生物，再用還原劑還原成混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘；被氧化的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘選自如下任一 1)如權利要求1-6任一所述的拆分方法中拆分出的(S) -I-氨基-1,2,3,4-四氫化萘； 2)如權利要求1-6任一所述的拆分方法中拆分出的(R)-I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘； 3)如權利要求1-6任一所述的步驟I)中，先用L型酸性拆分劑拆分出(S)-I-氨基-I，2.3.4-四氫化萘后所得母液中含有的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘； 4)如權利要求1-6任一所述步驟2)中，先用D型酸性拆分劑拆分出(R)-I-氨基-1，2.3.4-四氫化萘后所得母液中含有的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
8.如權利要求7所述的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的消旋方法，其特征在干，經所述氧化和還原獲得的混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘繼續用L型酸性拆分劑繼續進行拆分，如此循環進行多次拆分，得到(S) -I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘；或者，所述用還原劑還原獲得的混旋的I-氨基-1，2，3,4-四氫化萘繼續用D型酸性拆分劑繼續進行拆分，如此循環進行多次拆分，得到(R) -I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
9.如權利要求8所述的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的消旋方法，其特征在于，經所述氧化和還原獲得混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘選用如下方法中的任ー繼續進行拆分 1)直接用D型酸性拆分劑或L型酸性拆分劑在拆分溶劑中繼續進行拆分； 2)先把所述粗品溶解在甲醇中用活性碳吸附極性較小的少量雜質后，再用D型酸性拆分劑或L型酸性拆分劑在拆分溶劑中繼續進行拆分； 3)直接減壓蒸餾，收集沸點115-125°C的餾分份，得到化學純的混旋的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘后，再用D型酸性拆分劑或L型酸性拆分劑在拆分溶劑中繼續進行拆分； 4)將所述粗品用草酸成鹽結晶，過濾分離出固體用水溶解后，再加入堿游離，得到化學純的混旋的I-氨基-1，2，3,4-四氫化萘，再用D型酸性拆分劑或L型酸性拆分劑在拆分溶劑中繼續進行拆分。
10.如權利要求7-9任一所述的I-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的消旋方法，其特征在于，所述氧化劑選自次氯酸鹽、氯酸鹽、高氯酸鹽、次溴酸鹽、溴酸鹽、高溴酸鹽、次碘酸鹽、碘酸鹽、高碘酸鹽、氟化碘、氯化碘、鉻酸鹽、次氯酸、氯酸、高氯酸、次溴酸、溴酸、高溴酸、次碘酸、碘酸、高碘酸、鉻酸、三氧化二鉻、氧化銀、二氧化錳、雙氧水、間氯過氧本甲酸、過氧醋酸、過氧硫酸氫鉀、過氧丙酮和2，3- 二氯-5，6- 二氰對苯醌；所述還原劑選自硼氫化鈉或者取代的硼氫化鈉、硼氫化鋰或者取代的硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化鋁鋰、鈉氫、鈣氫及其它的金屬氫化物或者金屬氫化物的復合物、硼烷及其衍生物、硅烷及其衍生物，甲酸、甲酸氨、環 己烯、硫化氨、硫氫化氨、水合肼以及鐵、鋅、鎂、鈀、鉬和鎳。
全文摘要
本發明提供了一種1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘的拆分及消旋方法，包括如下步驟將3，4-二氫-1-(2H)-萘酮肟還原為混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘；再將所述混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘用酸性拆分劑進行拆分，可同時拆分出光學純的(S)-1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和(R)-1-氨基-1，2，3，4-四氫化萘，也可把該手性仲胺氧化為對應的亞胺或其衍生物再還原為混旋的仲胺，繼續拆分后獲得單一的光學產品。所得產品的ee值均大于99.5%；拆分一次的收率均超過30%，該路線的總收率達到46-54%。相對目前的各種文獻、專利報道的方法具有明顯的技術經濟優勢。
文檔編號C07C211/42GK102675123SQ20121019151
公開日2012年9月19日 申請日期2012年6月11日 優先權日2012年6月11日
發明者張明杰, 曾凡云, 黃彥昌, 龔熙見 申請人:上海朗澤生物醫藥科技有限公司