專利名稱：辛伐他汀銨鹽中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及辛伐他汀銨鹽中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
辛伐他汀銨鹽(VI)是制備降血脂藥物辛伐他汀(Vn)的關(guān)鍵中間體。利用辛伐他汀銨鹽與辛伐他汀酸在水相和有機(jī)相中的不同溶解度，使有效成分充分提取到有機(jī)相，再進(jìn)行成銨鹽結(jié)晶的過程，使雜質(zhì)被有效分離，得到較高純度的辛伐他汀銨鹽，然后環(huán)合制備辛伐他汀，使終產(chǎn)品辛伐他汀質(zhì)量可控，純度高。
權(quán)利要求
1.一種如式IV所示的中間體；
2.如權(quán)利要求I所示的如式IV所示的中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟在惰性氣體保護(hù)下，在惰性有機(jī)溶劑或吡啶中，在堿的催化下，將如式I所示的中間體和如式V
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的如式V所示的2，2-ニ甲基丁酰氯的用量為如式I所示的中間體摩爾量的41倍。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的堿為吡啶、4-ニ甲氨基吡啶、三こ胺和ニ甲苯胺中的ー種或多種；使用惰性有機(jī)溶劑時(shí)，所述的堿的用量為如式I所示的中間體摩爾量的I. 2^1. 5倍；使用吡啶作溶劑時(shí)，堿的用量為如式I所示的中間體摩爾量的1(Γ20%。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為4(T50°C。
6.一種如式I所示的中間體；
7.如權(quán)利要求6所述的如式I所示的中間體的制備方法，其特征在于在惰性氣體保護(hù)下，在惰性有機(jī)溶劑中，在酸催化劑的作用下，將如式II所示的ニ醇內(nèi)酯和如式III所示的原甲酸酯衍生物進(jìn)行反應(yīng)；
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于先將如式II所示的ニ醇內(nèi)酯與甲醇或こ醇進(jìn)行反應(yīng)，之后再加入如式III所示的原甲酸酯衍生物進(jìn)行反應(yīng)；加入甲醇時(shí)，后續(xù)反應(yīng)加入原甲酸酯三甲酯；加入こ醇時(shí),后續(xù)反應(yīng)加入原甲酸酯三こ酷。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的甲醇或こ醇的用量為如式II所示的ニ醇內(nèi)酯摩爾量的廣2倍。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的如式II所示的ニ醇內(nèi)酯與甲醇或こ醇進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間以HPLC檢測(cè)反應(yīng)物和產(chǎn)物的量恒定為止；所述的加入如式III所示的原甲酸酯衍生物進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的如式II所示的ニ醇內(nèi)酯與甲醇或こ醇進(jìn)行反應(yīng)的溫度為(T30°C ;所述的加入如式III所示的原甲酸酯衍生物進(jìn)行反應(yīng)的溫度為0 5°C。
12.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的酸催化劑為氯化氫、對(duì)甲苯磺酸和甲磺酸中的ー種或多種；所述的酸催化劑的用量為如式II所示的ニ醇內(nèi)酯摩爾量的1(Γ20%。
13.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的溫度為(T5°C。
14.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于所述的如式II所示的ニ醇內(nèi)酯和如式III所示的原甲酸酯衍生物的用量為摩爾比I : 3 1 5。
15.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于所述的如式III所示的原甲酸酯衍生物的加入方式為滴加。
16.如權(quán)利要求2或7所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)物消耗完為止。
17.如權(quán)利要求2或7所述的方法，其特征在于所述的惰性氣體為氮?dú)狻?br>
全文摘要
本發(fā)明公開了制備如式IV和如式I所示的辛伐他汀銨鹽的中間體。本發(fā)明還公開了式Ⅳ所示的中間體的制備方法將式Ⅰ中間體與2,2-二甲基丁酰氯反應(yīng)制得；以及式Ⅰ所示的中間體的制備方法將式Ⅱ所示的二醇內(nèi)酯和式Ⅲ所示的原甲酸酯進(jìn)行酯交換反應(yīng)即可。其中，R為甲基或乙基。本發(fā)明制備辛伐他汀中間體的方法操作簡(jiǎn)便，條件溫和，產(chǎn)率較高。
文檔編號(hào)C07D319/06GK102690254SQ20121018685
公開日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2008年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月9日
發(fā)明者卞紅平, 周后元, 應(yīng)瑞芬 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院