專利名稱：一類多糖衍生物及其中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一類多糖衍生物及其中間體的制備方法。
背景技術：
磺達肝癸鈉是全合成的戊糖，如圖4所示，由5個糖鏈單位構成，因此又稱作戊聚糖鈉，是首個選擇性抑制Xa因子的抗血栓制劑。目前應用于術后抗血栓治療、預防深靜脈血栓、以及與華法林聯合治療急性深度靜脈血栓(DVT)、急性肺栓塞(PE)的初始治療等。通常情況下，凝血蛋白以非活性狀態存在于血液中。當血管損傷，將觸發凝血級聯反應，最終導致形成纖維蛋白凝塊，穩定后形成血栓。凝血級聯反應是一系列蛋白酶通過外源和內源通路逐步激活的過程。級聯反應最終匯集到Xa因子而形成一個共同通。磺達肝癸鈉通過與抗凝血酶結合，選擇性的抑制Xa因子，從而起到抗血栓的作用。
磺達肝癸鈉由賽諾菲圣德拉堡集團和歐加農公司聯合原研，后授權給葛蘭素史克公司。2001年獲得美國FDA正式批準，2002年在美國、英國、加拿大等多個國家上市。2002年用于行大型矯形手術病人預防術后深靜脈血栓獲得歐洲上市許可。2007年歐洲藥品管理局EMEA批準了新的適應癥,用于急性冠狀動脈綜合征的治療(Acute Coronary Syndromes,ACS)。同時，歐洲心臟病學會發表新的指南，給予A級推薦，用于不穩定心絞痛病人的抗凝血的治療。磺達肝癸鈉注射液2008年由葛蘭素史克公司獲中國藥品食品管理局批準進入中國市場，商品名安卓(ARIXTRA)。現有的磺達肝癸鈉合成都是基于以下的反應來完成疊氮基團的還原(Carbohydrate Research 1987, 167，67):如圖5所示,化合物II的甲醇與水的混合液溶液中加入鈀炭催化劑，并在氫氣氛圍下攪拌較長時間，通常為十天。其中鈀炭催化劑會受到毒化，需要通過過濾更換，操作較復雜。較多的使用鈀炭催化劑對環境的污染也較嚴重。該反應的優點是在還原兩個疊氮基團的同時，帶有芐基或者芐氧羰基的受保護羥基或者氨基同時被去保護，有利于下一步的選擇性磺化。該方法在文獻US2009/0187013A1和US2011/0105418A1以及它們所引用的其他文獻中都得到了成功應用。具體反應如下所示中間體III在pH=9. 5的緩沖溶液中加入三氧化硫吡啶，III中已經被脫保護或者由疊氮酸還原得到的裸露氨基被選擇性磺化，得到所需的產物磺達肝癸鈉I，如圖6所示。但是因為羥基和氨基的相似性，III中某些比較暴露的羥基會同時被部分磺化，生成雜質，降低了產物純度，增加了純化難度和成本。諸如文獻TWI335224B中提到的過磺化合物IV，如圖7所示。
發明內容
本發明的目的在于提供一類多糖衍生物及其中間體的制備方法，能夠有效解決現有技術中的磺達肝癸鈉合成合成方法反應條件苛刻、收率不高、對環境污染較大的問題。為了解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案實現的一類多糖衍生物的制備方法，包括以下步驟在化合物V的有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中加入鈀炭催化劑，在氫氣氛圍下攪拌到反應完全，得到一類多糖衍生物；其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亞砜中的一種或多種；所述有機溶劑或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物V的體積質量比為I 10000ml/g，鈀炭的含量為1% 20%，鈀炭與化合物V的重量比較佳的為0. 00001 1:1，反應溫度為-20 80°C。優選的，其中有機溶劑或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物V的體積質量比為I 1000ml/g。優選的，所述鈀炭與化合物V的重量比較佳的為0. 00001 0. I: I。優選的，反應溫度為0 80°C。上述方法中化合物V的制備方法為在化合物VI的水或有機溶劑與水的混合溶劑中加入三氧化硫吡啶，完全磺化得到所需的化合物V ；其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亞砜中的一種或多種；所述的水或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物VI的體積質量比為f 10000ml/g，三氧化硫吡啶與化合物V的摩爾比為f 1000 :1，反應溫度為-2(T80°C。優選的，所述水或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物VI的體積質量比為10 1000ml/g。優選的，所述三氧化硫吡啶與化合物V的摩爾比為f 100 I。優選的，所述反應溫度為(T60°C。化合物V的分子式為
權利要求
1.一類多糖衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟在化合物V的有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中加入鈀炭催化劑，在氫氣氛圍下攪拌到反應完全，得到一類多糖衍生物； 其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亞砜中的一種或多種；所述有機溶劑或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物V的體積質量比為I 10000ml/g，鈀炭的含量為1% 20%，鈀炭與化合物V的重量比較佳的為0. 00001 1: 1，反應溫度為-20 80°C。
2.如權利要求I所述的一類多糖衍生物的制備方法，其特征在于其中有機溶劑或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物V的體積質量比為I 1000ml/g。
3.如權利要求I所述的一類多糖衍生物的制備方法，其特征在于所述鈀炭與化合物V的重量比較佳的為0. 00001 0. I: I。
4.如權利要求I所述的一類多糖衍生物的制備方法，其特征在于反應溫度為0 80。。。
5.權利要求I中化合物V的制備方法，其特征在于在化合物VI的水或有機溶劑與水的混合溶劑中加入三氧化硫吡啶，完全磺化得到所需的化合物V ;其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亞砜中的一種或多種；所述的水或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物VI的體積質量比為fl0000ml/g，三氧化硫吡啶與化合物V的摩爾比為f 1000 :1，反應溫度為-2(T80°C。
6.如權利要求5所述的化合物V的制備方法，其特征在于所述水或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物VI的體積質量比為l(Tl000ml/g。
7.如權利要求5所述的化合物V的制備方法，其特征在于所述三氧化硫吡啶與化合物V的摩爾比為廣100 :1。
8.如權利要求5所述的化合物V的制備方法，其特征在于所述反應溫度為(T60°C。
9.采用權利要求5中制備方法制得的化合物V的分子式為
10.權利要求5中化合物VI的制備方法，其特征在于在化合物VII的有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中加入有機三價膦化合物，得到所需的化合物VI ； 其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規溶劑，較佳的為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亞砜中的一種或多種；所述的水或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物VII的體積質量比為fl0000ml/g; 其中，所述的三價有機膦化合物為三乙基膦、三苯基膦、三丁基膦、三異丙基膦、三丙基膦中的一種或幾種；所述的三價有機膦化合物與化合物VII的摩爾比為0. 5 10000:1，反應溫度為-78 80°C。
11.如權利要求10所述的化合物VI的制備方法，其特征在于所述的水或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物VII的體積質量比為l(Tl000ml/g。
12.如權利要求10所述的化合物VI的制備方法，其特征在于所述的三價有機膦化合物與化合物VII的摩爾比為I 100: I。
13.如權利要求10所述的化合物VI的制備方法，其特征在于反應溫度為-4(T60°C。
14.采用權利要求10中制備方法制得的化合物VI的分子式為
全文摘要
本發明公開了一類多糖衍生物的制備方法，包括以下步驟在化合物V的有機溶劑或有機溶劑與水的混合溶劑中加入鈀炭催化劑，在氫氣氛圍下攪拌到反應完全，得到一類多糖衍生物；其中，所述的有機溶劑可為本領域此類反應的常規溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和二甲基亞砜中的一種或多種；所述有機溶劑或者有機溶劑與水的混合溶劑與化合物V的體積質量比為1～10000ml/g，鈀炭的含量為1%～20%，鈀炭與化合物V的重量比較佳的為0.00001～1:1，反應溫度為-20～80℃。本發明的優點是該方法反應條件溫和、副反應少、收率高、對環境污染小，適于工業化生產。
文檔編號C07H15/02GK102718808SQ201210185610
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月4日 優先權日2012年6月4日
發明者夏霆, 應律, 徐志剛, 施邢俊, 沙雪輝, 胡俊斌, 胡定坤, 陳清泉 申請人:浙江星月藥物科技股份有限公司