專利名稱：一種吉非替尼的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及抗腫瘤藥物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7_甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基唑啉(吉非替尼，Gefitinib)新的制備方法。
背景技術：
本發明涉及抗腫瘤藥物表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼的合成，結構如下
權利要求
1.ー種吉非替尼的制備方法，包括如下步驟 1)以藜蘆醛為原料，在蛋氨酸催化下，與濃硫酸反應選擇性脫去3位甲基得到化合物I ; 2)化合物I和硫酸羥胺反應將醛基轉化為氰基得到化合物2； 3)化合物2和I-氯-3-溴丙烷在無機堿或有機堿作用下反應得到化合物3； 4)化合物3在濃硝酸中硝化得到化合物4； 5)化合物4經氧化反應得到化合物5； 6)化合物5經還原反應得到化合物6； 7)化合物6環化得到化合物7； 8)化合物7經氯代后得到化合物8，化合物8和3-氯-4-氟苯胺反應得到化合物9； 9)化合物9與嗎啡啉在無機堿或有機堿作用下反應得到吉非替尼。
2.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中，反應的濃硫酸的濃度為50 98% (v/v)0
3.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟2)中，反應的溶劑為ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亞砜、甲酸中的至少ー種；脫水劑為無水硫酸鈉，無水甲酸鈉或醋酸酐，反應溫度為 50 120°C。
4.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟3)中，反應的溶劑為苯、甲苯、ニ甲基甲酰胺、ニ甲亞砜、こ腈中的至少ー種；無機堿為碳酸鈉或碳酸鉀，有機堿為三こ胺、三甲胺或三丙胺；催化劑為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨或四丁基氯化銨，反應溫度為50°C 100°C。
5.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中，反應溫度為0 70°C。
6.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟5)中，反應的溶劑為ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亞砜、異丙醇中的至少ー種；氧化劑為過氧化氫、過硼酸鈉或過氧化苯甲酸，反應溫度為20 80°C。
7.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟6)中，反應的溶劑為甲醇、こ醇、こ酸こ酷、水、ニ氯甲烷中的至少ー種；還原劑為氫氣、鈀/碳、甲酸銨、甲酰胺、鉄粉、鋅粉或保險粉；反應溫度為20 80°C。
8.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在于，步驟7)中，反應的環化劑為甲酸、甲酰胺中的至少ー種，反應溫度為70 120°C。
9.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟8)中，反應的溶劑為甲苯、ニ甲基亞砜、ニ氯甲烷中的至少ー種；氯代試劑為氯化亞砜或三氯氧磷，反應溫度為50 100。。。
10.根據權利要求I所述的制備方法，其特征在干，步驟9)中，反應的溶劑為ZJ青，N，N-ニ甲基甲酰胺(DMF)，甲酰胺，ニ甲基亞砜中的至少ー種；無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；催化劑為碘化鈉或碘化鉀；反應溫度為50 100。。。
全文摘要
本發明公開了一種吉非替尼的制備方法，具體合成路線如式(I)所示。該方法以藜蘆醛為初始原料，避免了常規合成吉非替尼所采用的昂貴的原料，顯著降低合成成本；將硝基先還原再水解腈基改為氧化腈基，然后再還原硝基，從而避免了腈基水解過程中水解過頭產生羧酸的風險；先引入3為側鏈鹵代烷氧基，減少反應過程中酸化后中和的操作，且降低合成成本。
文檔編號C07D239/94GK102757392SQ20121018149
公開日2012年10月31日 申請日期2012年6月5日 優先權日2012年6月5日
發明者葉連寶, 王曉明, 秦凌浩, 胡巧紅 申請人:廣東藥學院