專利名稱：新的尿苷肽類抗生素及其作為抗結核病藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一類新的可作為細菌抑制劑的化合物，特別涉及一類具有抗菌活性的尿苷肽類抗生素及其制備方法，以及此類化合物在作為藥物特別是作為抗菌藥物例如抗結核病藥物方面的應用。
背景技術：
結核病(TB)是由結核分枝桿菌引起的傳染性疾病，近年來其流行重新加重。我國是全球22個TB高負擔國家之一，患病率高，耐藥率也高。據世界衛生組織(WHO)統計，我國約5. 5億人感染了結核菌，其中耐藥患者超過40萬，是世界上新增結核病例最多、多藥耐藥結核病發生率最高的國家之一。因此，TB重新成為全球、特別是我國十分關注的公共衛生和社會問題。目前，臨床廣泛使用的抗TB藥物仍然是上世紀70年代前研發的藥物，如異 煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等，因其有效的抗TB作用一直是臨床TB治療的一線用藥。然而，由于此類藥物的長期使用以及TB患者的用藥療程長等緣故，已不可避免地產生了日趨嚴重的耐藥問題；同時這些藥物還存在肝腎功能損傷、胃腸道反應等毒副作用，部分限制了此類藥物的臨床使用。尤其我國是一個TB高發國家，面臨的問題更加嚴峻。自上個世紀七十年代中期，RNA聚合酶抑制劑——利福平成功用于臨床以來，近40年來沒有一種專門用于TB治療的藥物開發成功；也未見新結構骨架的抗結核候選物出現。因此，研究新靶點、新作用機制或新化學實體的抗TB新藥，以克服“TB治療藥物的耐藥”這一全球性難題，近年來已成為全球科學家研究的重點與熱點之一。人們已經獲得并表征了一種具有抗結核分支桿菌活性的尿苷肽類抗生素Sansanmycin,在本文中可縮寫為SSA。例如文獻(Yunying Xie, etal.A New NucleosidyI-peptide Antibiotic，Sansanmycin，The Journal ofAntibiotics. 2007, 60 (2) : 158-161)中詳細公開了 SSA這種尿苷肽類抗生素的制備、結構分析、表征以及對某些細菌(例如結核分支桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的抗菌活性。Sansanmycin的化學結構式如下
權利要求
1.式I化合物
2.根據權利要求I的化合物，其中R1選自Ch烷基-CH4烷基-O-CH4烷基-S (0) 2_、苯基-S (0) 2_、苯基-C (0) _、C1^6烷基_、苯基-Cm烷基_，其中所述烷基和苯基各自獨立地任選被1-2個選自下列的取代基取代1 素、C^4燒基_、C^4燒基_0_。
3.根據權利要求I至2任一項的化合物，其中R2選自氫、Cy烷基-C(O)-。
4.根據權利要求I至2任一項的化合物，其中R3選自氫、Cy烷基-C(O)-。
5.根據權利要求I至2任一項的化合物,其中R4選自氫、C1^4燒基。
6.根據權利要求I至2任一項的化合物，其選自
7.制備權利要求I至6任一項所述化合物的方法，其包括以下步驟 a)在溶劑中，在堿存在下，使SSA與酸酐反應，得到式I化合物；或者b)在溶劑中，在堿存在下，使SSA與選自下列的化合物反應=CV6烷基-C(O)-鹵素、C^6燒基-0-C (0) - 1 素、C卜6 燒基-S (0) 2- 素、芳基-S (0) 2- 素、芳基-C (0) - 1 素、Cト6 燒基_齒素、芳基_(^_6燒基-齒素，得到式I化合物。
8.—種藥物組合物，其包含權利要求I至6任一項所述化合物，以及任選的ー種或多種藥學可接受的載體或賦形劑。
9.權利要求I至6任一項所述化合物在制備用于治療和/或預防哺乳動物感染性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一類新的尿苷肽類抗生素及其作為抗結核病藥物的用途。該尿苷肽類抗生素為式I化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑合物，其中各符號如說明書所述。本發明還公開了式I化合物的制備方法，包含它們的藥物組合物，以及它們作為抗感染性疾病的藥物的用途。本發明化合物具有有效的抗菌效果特別是抗結核分支桿菌感染的效果。
文檔編號C07K1/113GK102827247SQ201210172768
公開日2012年12月19日 申請日期2012年5月29日 優先權日2011年6月14日
發明者陳汝賢, 宋丹青, 李陽彪, 解云英, 許鴻章, 俞瑩 申請人:中國醫學科學院醫藥生物技術研究所