專利名稱：4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物以及所述化合物及其制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物，特別是制備抗肝癌、白血病、肺癌和乳腺癌藥物中的應用。
背景技術：
惡性腫瘤是當今世界直接危及人類生命的一種常見的、多發的、嚴重的疾病。在2005年全世界5800萬死亡總數中，癌癥占所有死亡的760萬(或13% )，據估計，2015年將有900萬人死于癌癥，2030年將有1140萬人死于癌癥。自從1957年R. Duschinsky首次合成5_氟尿嘧啶(5_Fu)以來，人們通過一系列實驗已經證明其具有杰出的抗腫瘤活性，且已應用于臨床。但由于5-Fu顯著的首過代謝和低親脂性使其口服吸收不完全，直腸給藥吸收效果較差，同時存在胃腸道反應、骨髓抑制等副作用較大的缺點，使其在實際應用中受到限制。因此，為了尋找毒副作用小，療效高的抗癌藥物，人們先后合成了 I-N-取代，3-N-取代，2-0-取代，4-0-取代，6-取代，1，3-N- 二取代，2，3- 二取代，2，4-0- 二取代的8種5-Fu衍生物。其中，像替加氟、多西氟尿嘧啶、雙喃氟啶、氟苷等5-Fu衍生物已廣泛應用于臨床癌癥的治療。除了 5-Fu及其衍生物具有杰出的抗癌效果外，近年來研究發現不少5-氟嘧啶衍生物也具有較好的抗癌活性。2-烷氧基-5-氟-3H-4-嘧啶酮就是其中的一類，相關實驗表明此類化合物同臨床上廣泛使用的呋氟尿嘧啶(FT-207)相比，更容易活化為5-Fu。而2-丁氧基-5-氟-3H-4-嘧啶酮(FD-2)同雙呋氟尿嘧啶相比，一次口服后可在血液中產生更高濃度的5-Fu，其維持時間比口服5-Fu或雙呋氟尿嘧長，動物實驗證明，其毒性僅為5-Fu的1/6-1/8，抗癌譜大致與5-Fu相似。FD-2進入機體后，經肝微粒體酶活化，活性比FT-207強，但有消化道和神經系統副作用。由于氟原子半徑及空間體積與氫原子非常接近，可滿足酶對底物的空間要求，而且，C-F鍵與C-H鍵的性質差別很大，在有機化合物分子中引入氟原子，常能獲得具有顯著生物效應的含氟藥物。因而，通過對5-Fu進行結構修飾，制備具有抗腫瘤活性的含氟藥物具有重大意義。
發明內容
本發明的目的是提供一類新的具有抗腫瘤活性的5-氟嘧啶類化合物4_取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物，和該類化合物的制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物，特別是制備抗肝癌、白血病、肺癌和乳腺癌藥物中的應用。本發明所采用的技術方案是一種如式(I )所示的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物
權利要求
1.如式(I)所示的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物；
2.如權利要求I所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物的制備方法，所述4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物中，R為Cl，即如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶，其特征在于所述的方法為在有機胺存在下，如式(II)所示的2- 丁氧基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮與POCl3在90°C 回流狀態下進行氯化反應，反應8 20小時，反應結束后，反應液a經后處理后得到如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶；所述的有機胺為吡啶或N，N- 二甲基苯胺；所述2- 丁氧基-5-氟嘧啶_4(3H)_酮與POCl3的物質的量之比為I: I. 0 5. 0 ;所述2- 丁氧基-5-氟嘧啶-4 (3H)-酮與有機胺的物質的量之比為I: f 2 ;
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述反應液a的后處理方法為反應結束后，反應液a冷卻至室溫，控溫10°C以下，滴加3N HCl水解，加完后于室溫至30°C下靜置后，用CH2Cl2萃取，取有機層水洗至中性后干燥，減壓蒸除溶劑即得如式(III)所示的2- 丁氧基_4_氯-5-氟喃唳。
4.如權利要求I所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物的制備方法，所述4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物中，R 為 F、Br、I、PhNH-, Ph(CH2)2NH-、4_CH30C6H4NH-、3-CH3C6H4NH-、4-CH3C6H4NH-、3-ClC6H4NH-、4-ClC6H4NH-、3,4-diClC6H3NH-、3-Cl-4_FC6H3NH-、4-BrC6H4NH-、3-CF3C6H4NH-、PhCH2NH-,嗎啉基、哌啶基、批咯基，CH3(CH2)3NH-'CH3(CH2)2NH-'NH2-, CH3CH2CH (CH3) NH_、(CH3) 3CNH_、(C2H5) 2N (CH2) 2NH-或環己胺基，其特征在于所述的方法為如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶，與胺類化合物RH、弱堿在有機溶劑中，20°C 回流溫度下反應3 12小時，反應結束后，反應液b經后處理得到如式(I )的所示的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物；所述的有機溶劑為乙醇或丁醇中的一種或兩種以任意比例的混合；所述弱堿為Na2C03、NaHC03、K2CO3> KHCO3> N，N- 二異丙基乙基胺或三乙胺； 所述2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶與胺類化合物RH的物質的量之比為1:0. 8 3. O ; 所述2-丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶與弱堿的物質的量之比為1:廣2 ;胺類化合物 RH 中，R 為 F、Br、I、PhNH-、Ph(CH2)2NH-、4-CH3OC6H4NH-、3_CH3C6H4NH-、4-CH3C6H4NH-、3-CIC6H4NH-、4_CIC6H4NH-、3，4_di CIC6H3NH-、3_CI-4_FC6H3NH-、4_BrC6H4NH-、3-CF3C6H4NH-、PhCH2NH-,嗎啉基、哌啶基、批咯基，CH3(CH2)3NH-' CH3(CH2)2NH-' NH2-、CH3CH2CH (CH3) NH-、(CH3) 3CNH_、(C2H5) 2N (CH2)2NH-或環己胺基。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于所述反應液b的后處理方法為反應結束后，反應液b冷卻至室溫，抽濾除去無機鹽，濾液經減壓蒸除溶劑后得到的粗產品經乙醇重結晶或以二氯甲烷為洗脫劑經柱層析分離得到如式(I )所示的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物。
6.如權利要求I所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
7.如權利要求6所述的應用，其特征在于所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物在制備抗肝癌、乳腺癌、白血病或肺癌藥物中的應用。
8.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物在制備抗肺癌或抗肝癌藥物中的應用，所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物為如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶
9.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應用，所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物為如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶、如式(I -4)所示的2- 丁氧基-5-氟-N-(3-甲基苯基)嘧啶-4-胺或如式(I -8)所示的2- 丁氧基-5-氟-N- (3,4- 二氯苯基)嘧啶_4_胺；
10.如權利要求7所述的應用，其特征在于所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物在制備抗白血病藥物中的應用，所述的4-取代-2- 丁氧基-5-氟嘧啶類化合物為如式(III)所示的2- 丁氧基-4-氯-5-氟嘧啶、如(I -I)所示的2- 丁氧基-5-氟-N-苯基嘧啶-4-胺或如(I -5)所示的2- 丁氧基-5-氟-N-(4-甲基苯基)嘧啶-4-胺；
全文摘要
本發明公開了一種如式(Ⅰ)所示的4-取代-2-丁氧基-5-氟嘧啶類化合物，并公開了其制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應用，特別是在制備抗肝癌、白血病、乳腺癌和肺癌藥物中的應用。本發明提供了一種新的、具有明顯抗腫瘤活性的抗腫瘤藥物，為新藥篩選提供了基礎，具有重大應用前景，同時提供所述化合物的制備方法簡單，利于工業化生產。
文檔編號C07D239/34GK102659689SQ20121015407
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月16日 優先權日2012年5月16日
發明者單尚, 周衛, 孫建, 胡惟孝 申請人:浙江工業大學