專利名稱：克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法。
背景技術：
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，體外無活性，注入體內迅速水解成克林霉素發揮藥理作用，抑制細菌蛋白質的合成。克林霉素磷酸酯抗菌譜和抗菌活性與克林霉素相同，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌及多數厭氧菌有抗菌活性。克林霉素磷酸酯是內酯化合物，在水中易降解，其水解產物毒性大，另外，許多降解產物的結構和藥理性質尚不清楚，影響臨床用藥安全性。制成粉針劑可減少克林霉素磷酸酯的降解，然而長期放置，有效成分含量明顯降低，有關物質含量明顯升高，穩定性和安全性不夠理想，影響臨床用藥。
發明內容
本發明的目的在于解決現有技術中克林霉素磷酸酯穩定差的缺陷，提供了穩定性好的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法。本發明提供了穩定性好的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體，包括克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體。其中，克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，I分子克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子正丁醇和I. 5分子水。分子式為[C18H34ClN2O8PS](C4H10O) · I. 5H20對克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體采用了單晶表征，結果如下晶系單斜晶系，空間群P21;單晶單胞參數a=9.35lA，b=36.284A,c=9.449A,α = 90. 00°，β = 92. 14°，Y = 90. 00°，單胞體積V=3203.70A3。本發明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的單晶分子結構圖見圖I。本發明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在4. 8±O. 2、5. I ±O. 2、9. 7±O. 2有特征峰。進ー步限定，本發明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻 射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在4. 8±0. 2、5. 1±0. 2、9. 7±0. 2、13. 1±0. 2、20. 7±0· 2,21. 2±0· 2,21. 8±0· 2,34. 4±0· 2 有特征峰。
本發明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的X-射線粉末衍射圖譜見圖3。本發明克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體的制備方法，其特征在于，將克林霉素磷酸酯溶于正丁醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體。制備方法中正丁醇與水的比例為2 I 5 : I。本發明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，I分子克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水混合溶劑化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子ニ甲基亞砜和I分子水。分子式為[C18H34ClN2O8PS](C2H6SO) · H2O
對克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體采用了單晶表征，結果如下晶系單斜晶系，空間群P21;單晶單胞參數a=13.487A，b=8.062A，c=13.654A,α = 90. 00°，β = 98. 94°，Y = 90.00°，單胞體積V=1466.62 A3。本發明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的單晶分子結構圖見圖2。本發明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在6. 5±O. 2、19. O±O. 2、19. 8±O. 2有特征峰。進ー步限定，本發明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射在6. 5±0. 2,9. 9±0. 2、12. 7±0. 2、19. 0±0. 2、19. 8±0· 2,21. 9±0· 2,22. 8±0· 2,24. 6±0· 2 有特征峰。本發明克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的X-射線粉末衍射圖譜見圖4。所述的克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的制備方法，其特征在干，將克林霉素磷酸酯溶于ニ甲基亞砜與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體。制備方法中二甲基亞砜與水的比例為2 I 5 : I。本發明人對克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體的穩定性進行了研究，并與上市克林霉素磷酸酯粉針劑作比較。實驗例穩定性研究供試品注射用克林霉素憐Ife酷，市購；克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體，自制；克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，自制。考察條件高溫條件將供試品置高溫60°C條件下放置10天，于第10天取樣測定。強光照射將供試品置光照度為4500LX的光照箱內放置10天，于第10天取樣測定。考察指標性狀、有關物質、含量。表160°C高溫穩定性
權利要求
1.克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體，其特征在干，為克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物晶體，I分子克林霉素磷酸酯ニ甲基亞砜-水溶劑化物中含I分子克林霉素磷酸酷、I分子ニ甲基亞砜和I分子水，采用單晶表征 晶系單斜晶系， 空間群=Pt 單晶單胞參數a=13.487A，b=8.062A, cニ13.654A，.α = 90. 00°，β = 98. 94°，Y = 90. 00°， 單胞體積V=1466.62 A30
2.如權利要求I所述的克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體的制備方法，其特征在于，將克林霉素磷酸酯溶于ニ甲基亞砜與水的比例為2 : I 5 : I的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及克林霉素磷酸酯溶劑化物晶體及其制備方法，包括克林霉素磷酸酯正丁醇-水溶劑化物晶體和克林霉素磷酸酯二甲基亞砜-水溶劑化物晶體，此兩種晶體化學穩定性好，貯藏過程中性質穩定。
文檔編號C07H15/16GK102690300SQ20121013770
公開日2012年9月26日 申請日期2009年3月16日 優先權日2009年3月16日
發明者華榮慶, 吳建國, 吳浩山, 張在富 申請人:珠海億邦制藥股份有限公司