專利名稱：一鍋法制備替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
技術領域：
本發明涉及一鍋法制備替莫唑胺的新方 法；本發明還涉及替莫唑胺的精制方法。
背景技術：
替莫唑胺(Temozolomide)化學名3,4-二氫_3_甲基-4-氧代咪唑并[5,l_d]-l，2，3，5-四嗪-8-酰胺，是一種烷化劑型抗癌藥物，用于治療成人頑固性多形性成膠質細胞瘤，是治療腦膠質瘤和惡性黑色素瘤的抗癌新藥。由英國Can research ventures公司首倉ij, Schering-Plough公司開發,于1999年8月11日通過FDA批準,在美國上市。替莫唑胺具有以下結構
權利要求
1.一鍋法制備替莫唑胺的方法，其特征在于利用原位生成的未進行分離的異氰酸甲酯直接與阿卡重氮鹽進行反應制得。
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于所述的甲氨基甲酰氯在縛酸劑條件下原位生成異氰酸甲酯。
3.根據權利要求I或2所述的方法，其特征在于所述的甲氨基甲酰氯加入溶劑溶解，冰浴冷卻，在縛酸劑條件下反應，原位生成異氰酸甲酯。
4.根據權利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的縛酸劑選自有機胺類化合物，優選為三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一種或其組合，更優選為三乙胺。
5.根據權利要求1-4任一項所述的方法，其特征在于將制得的替莫唑胺粗品加入DMSO加熱攪拌溶解，并加入活性炭。
6.根據權利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于將加入活性碳的替莫唑胺粗品DMSO溶液進行過濾；濾液加入丙酮或無水乙醇冷卻析晶。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于該方法包括下述操作步驟 (1)甲氨基甲酰氯加入溶劑溶解； (2)在-5°C 5°C下，向步驟(I)的溶液中滴加縛酸劑溶液，攪拌均勻后，即得含有異氰酸甲酯的反應液；直接向該反應液中加入阿卡重氮鹽，待反應完全后，濃縮，無水乙醇洗滌，得替莫唑胺粗品； (3)將步驟(2)制得的替莫唑胺粗品精制后，即得替莫唑胺成品。
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于步驟(I)中，甲氨基甲酰氯與溶劑的重量體積比為I : (I 10)w/v,優選為I : (3 5)w/v; 甲氨基甲酰氯與縛酸劑的重量體積比為I : (1.0 2) 八，優選為1 : (1.2 1.4)w/v;阿卡重氮鹽與甲氨基甲酰氯的重量比為I : (1.0 5.5) / ，優選為1 : (2. 7 3. 5)w/wo
9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于步驟(I)中，所述的溶劑選自鹵代烴、烷烴、芳烴、醚類、DMF、DMSO的任一種或其組合； 步驟(2)中，所述的縛酸劑溶液中，縛酸劑選自有機胺類化合物，溶劑選自鹵代烴、烷烴、芳烴、醚類、DMF、DMSO的任一種或其組合。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于所述縛酸劑選自三乙胺、乙二胺、哌啶、吡咯、吡啶的任一種或其組合，更優選為三乙胺；所述鹵代烴選自三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯的任一種或其組合，優選為二氯甲烷；所述烷烴選自戊烷、環己烷、正己烷、庚烷、辛烷的任一種或其組合，優選為環己烷；所述芳烴選自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、乙苯的任一種或其組合，優選為甲苯；所述醚類為乙醚、石油醚、異丙醚，甲乙醚，四氫呋喃的任一種或其組合，優選為四氫呋喃。
11.根據權利要求9所述的方法，其特征在于步驟(2)中，縛酸劑與溶劑的體積比為I: (I 5)v/v,優選為 I : (I 3)v/v。
12.替莫唑胺的精制方法，其特征在于它包括如下操作步驟 將合成得到的替莫唑胺粗品溶解于DMSO中，活性炭脫色，過濾，濾液加入丙酮或無水乙醇，混勻，冷卻析晶，所得晶體再用丙酮或無水乙醇洗滌，干燥，即得替莫唑胺成品。
13.根據權利要求12所述的精制方法，其特征在于替莫唑胺粗品與DMSO的重量體積比為I : (I 10)w/v，優選為I : (3 6)w/v ;活性炭的加入量為替莫唑胺粗品的·0.I 0. 5% w/w，優選為0. 3%;濾液中加入的丙酮或無水乙醇與二甲亞砜的體積比為(I 6) : lv/v,優選為(I 3) : lv/vo
全文摘要
本發明公開了一鍋法制備替莫唑胺的方法，本發明還公開了替莫唑胺的精制方法。本發明替莫唑胺制備方法，省去了異氰酸甲酯的精餾分離步驟，減少了異氰酸甲酯與外界環境的接觸次數，從而提高了生產過程中的安全性；通過調整反應底物、溶劑的用量，在省去反應步驟的情況下，仍能保持替莫唑胺的高產率；該方法通過對各種反應條件的篩選，實現了一鍋煮合成替莫唑胺，不僅節約了生產成本，還為生產替莫唑胺提供了一種工業化大生產方法。同時，本發明采用改進的替莫唑胺的精制方法，有效簡化其重結晶操作，并顯著提高重結晶收率，還有效縮短重結晶的操作時間，從而顯著縮短整個生產周期。
文檔編號C07D487/04GK102659789SQ201210126390
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月26日 優先權日2011年4月27日
發明者傅霖, 李曉莉, 陳剛 申請人:四川科瑞德凱華制藥有限公司