專利名稱：4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮化合物的制備方法
技術領域：
本發明提供了用于降低哺乳動物的腫瘤壞死因子a水平或活性的化合物的制備方法。更具體地，本發明提供了未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-ニ氧哌啶-3-基)異吲 哚啉-1，3- ニ酮化合物的制備方法。
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背景技術：
在許多疾病狀況中涉及腫瘤壞死因子a或TNF-a的過量的或不受調節的產生。這些疾病狀況包括內毒素血癥和/或中毒性休克綜合征(Tracey等，Nature330，662-664(1987)和 Hinshaw 等 Circ. Shock 30,279-292(1990))、惡病質(Dezube 等，Lancet 335 (8690)，662 (1990))和成人呼吸窘迫綜合征(Millar 等，Lancet 2(8665)，712-714(1989))。文獻中已經顯示某些取代的2_(2，6_ ニ氧哌啶_3_基)-1-氧基異吲哚啉能降低TNF-a的水平，如國際公開號WO 98/03502和Muller等，Bioorg. Med. Chem.Lett. 9，1625-1630(1999)。已經證明有一定治療價值的取代的異吲哚-I，3- ニ酮為2- (2，6- ニ氧哌啶-3-基)異吲哚-I，3-ニ酮(THAL0MID )。已經證明或相信該化合物可以用于治療或預防多種疾病和狀況，包括但不限于炎癥、自體免疫疾病、癌癥、心臟病、遺傳疾病、過敏癥、骨質疏松癥和狼瘡。美國專利號6，395，754和5，635，517公開了合成未取代和取代的4-氨基_2_(2，6-ニ氧哌啶-3-基)異吲哚-1，3-ニ酮化合物的現有方法。盡管這些方法可以用于制備未取代和取代的4-氨基-62-(2，6- ニ氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1，3- ニ酮化合物，但是仍然需要制備該化合物的替代或改進的方法，特別是用于エ業生產規模的方法。本申請第2部分中對任何參考文獻的引用不應解釋為承認該參考文獻是本發明的現有技木。
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發明內容
本發明提供了制備未取代和取代的4-氨基-2-(2，6- ニ氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1，3- ニ酮化合物的有效方法，特別是未取代的4-氨基-2-(2，6- ニ氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1，3-ニ酮的制備方法。一方面，本發明提供了制備式(I)的未取代或取代的4-氨基-2-(2，6-ニ氧-3-哌啶基)異吲哚-1，3-ニ酮化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物包括水合物或多晶型物的方法
權利要求
1.制備式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物或立體異構體的方法，
2.根據權利要求I所述的方法，其中式(II)的化合物是環化的。
3.根據權利要求I所述的方法，其中式(IIA)的化合物是環化的。
4.根據權利要求I所述的方法，其中式(I)化合物為溶劑化物，該溶劑化物為水合物。
5.根據權利要求I所述的方法，其中所述的環化劑為羰基ニ咪唑化合物。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述的羰基ニ咪唑化合物為1，1’-羰基ニ咪唑。
7.根據權利要求6所述的方法，其中式(II)或式(IIA)的化合物和1，1’-羰基ニ味唑的比率約為I : I至I : I. 2。
8.根據權利要求6所述的方法，其中所述的環化步驟在溶劑中進行。
9.根據權利要求8所述的方法，其中所述的溶劑為こ腈或N-甲基吡咯烷酮。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述的溶劑為こ臆，反應溫度為約80°C-約87。。。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述的反應時間為約I小時-約5小時。
12.根據權利要求I所述的方法，其中式(II)或式(IIA)中的化合物通過用還原劑分別還原式(III)或式(IIIA)的化合物進行制備
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述還原劑為氫和10%Pd/C。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述氫的壓カ約為2.76巴-3. 45巴。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述反應在溶劑中進行。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述的溶劑為甲醇。
17.根據權利要求12所述的方法，其中所述的式(III)或式(IIIA)的化合物通過將3-硝基鄰苯ニ甲酸酐分別和式(IV)或式(IVA)的化合物反應來制備
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述的反應在溶劑中進行。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述的溶劑為ニ甲基甲酰氨。
20.根據權利要求18所述的方法，其中所述的反應溫度為約80°C-約87°C。
21.根據權利要求I所述的方法，其中所述的式(I)化合物為游離胺。
22.根據權利要求21所述的方法，進ー步包括摩爾比約為I: I的游離胺和酸反應形成酸鹽的步驟。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述的酸為鹽酸。
24.根據權利要求12所述的方法，其中式(III)的化合物通過下述步驟制備 (a)在第一催化劑存在下，將3-硝基-N-こ氧羰基-鄰苯ニ甲酰亞胺和式(VIII)的谷氨酰胺酯或其酸鹽反應，
25.根據權利要求24所述的方法，進ー步包括在第二催化劑存在下、通過3-硝基鄰苯ニ甲酰亞胺和氯甲酸こ酯的反應制備3-硝基-N-こ氧羰基-苯鄰ニ甲酰亞胺的步驟。
26.根據權利要求25所述的方法，其中所述的第一催化劑和第二催化劑分別為三こ胺。
27.根據權利要求26所述的方法，其中所述的R1為H，R8為叔丁基或芐基。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述的式(VIII)的化合物為L-谷氨酰胺叔丁基酯鹽酸，式(III)的化合物為(S)-對映異構體。
29.根據權利要求27所述的方法，其中所述的式(VIII)的化合物為D-谷氨酰胺叔丁基酯鹽酸，式(III)的化合物為(R)-對映異構體。
30.根據權利要求27所述的方法，其中所述的式(VIII)的化合物為谷氨酰胺叔丁基酯鹽酸的外消旋混合物，式(III)的化合物為外消旋混合物。
全文摘要
本發明提供了制備未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1，3-二酮化合物的新方法，該化合物可用于例如預防或治療和TNF-α異常的高水平或活性相關的疾病或狀況。本發明還提供了商業制備未取代和取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1，3-二酮化合物的改進的和/或有效率的方法，該化合物包括但不限于未取代的4-氨基-2-(2，6-二氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1，3-二酮。
文檔編號C07D209/48GK102643267SQ201210105368
公開日2012年8月22日 申請日期2006年6月29日 優先權日2005年6月30日
發明者C·葛, R·陳, 喬治·W·穆勒, 馬諾哈爾·T·塞恩丹 申請人:細胞基因公司