專利名稱：誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法
技術領域：
本發明涉及一種樟腦磺酸的制備方法，尤其是涉及誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法。
背景技術：
光學活性左旋和右旋樟腦磺酸是一種重要的手性異構體藥物拆分劑，當前只有右旋體可從天然樟腦經溴化磺化而獲得，而左旋體要通過合成混旋體經化學拆分獲得，隨著手性藥物的迅速發展，左旋體的應用必將進入新型藥物的應用中，但是目前生產左旋體的工藝復雜，拆分試劑很昂貴，產率低成本高，污染嚴重，生產安全性差。
發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種簡便安全、只需少量可循環使用的誘導劑、低成本的制備光學活性左旋和右旋樟腦磺酸的方法。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，包括以下步驟(I)外消旋樟腦磺酸鹽的制備在攪拌釜內加入消旋體、I. 2倍重量的水，混合均勻，升溫至50_80°C，反應1_3小時，冷卻至20-50°C，用氨水調節PH為5 8，保溫3_5小時，冷卻至5_15°C，過濾得到白色外消旋樟腦磺酸鹽；(2)右旋樟腦磺酸鹽的制備控制外消旋樟腦磺酸鹽、水、右旋光學活性誘導劑的重量比為I : 1.2 : 0.1，將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入攪拌釜，升溫至80-100°C，保持1-2小時，冷卻至50-60°C，按比例加入右旋光學活性誘導劑，保溫1-3小時，冷卻至20-40°C過濾即得右旋樟腦磺酸鹽，濾液用于制備左旋樟腦磺酸鹽；(3)左旋3-溴樟腦-10-磺酸鹽的制備向步驟(2)的濾液加入外消旋樟腦磺酸鹽，控制外消旋樟腦磺酸鹽水左旋光學活性誘導劑的重量比為I : 1.2 : 0.1，將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入攪拌釜，力口入攪拌釜，升溫至80-100°C，保持1-2小時，冷卻至50-60°C，按比例加入左旋光學活性誘導齊U，保溫1-3小時，冷卻至20-40°C過濾即得左旋樟腦磺酸鹽，濾液用于制備右旋樟腦磺酸鹽；(4)左旋和右旋樟腦磺酸的制備將上述得到的左旋和右旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成20% 30%的水溶液，分別裝入兩個離子攪拌柱中，收集柱溶液置于蒸發器內蒸發至無水，然后加入醋酸溶劑，結晶，冷卻至5 20°C過濾，即得產品。所述的攪拌釜為搪瓷反應釜。所述的消旋體為消旋樟腦磺酸。
所述的右旋光學活性誘導劑為右旋樟腦磺酸鈉鹽或銨鹽。所述的左旋光學活性誘導劑為左旋樟腦磺酸鈉鹽或銨鹽。所述的離子交換柱中裝有陽離子交換樹脂。與現有技術相比，本發明采用誘導結晶技術工藝簡單安全，無需使用價格昂貴的光學活性拆分劑，只需少量可循環使用的誘導劑，環境污染小，生產成本低，并且產品質量好產率高。
具體實施方式
實施例I外消旋樟腦磺酸鹽的制備，原料配比(重量比)外消旋樟腦磺酸水=I : I. 2將上述原料按比例混合，加熱升溫至50-80度保溫1-3小時，用氨水調節PH5-8冷卻至5_15度，離心分離得到白色固體鹽干燥收率80%。母液循環使用。右旋樟腦磺酸鹽的制備I :拆分，原料重量比外消旋樟腦磺酸鹽水右旋光學活性誘導劑=I : 1.2 : O. I，將水與外消旋樟腦磺酸鹽混合按比例混合升溫至80-100度，保溫1-2小時冷卻至50-60度時加入誘導劑保溫1-3小時然后冷卻至20-40度離心分離得到白色固體右旋樟腦磺酸鹽，[a]D/20 =+18—20。母液用于左旋拆分。左旋樟腦磺酸鹽的制備I :拆分，將上述拆分母液全量補充外消旋樟腦磺酸鹽，加溫至80-100度保溫1-2小時，冷卻至50-60度時加入左旋光學活性誘導劑保溫1-3小時后冷卻至20-40度離心分離得到白色固體左旋樟腦磺酸鹽，[a]D/20-18-20。2 :左旋和右旋樟腦磺酸的制備將上述得到的左旋和右旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成20-30%的水溶液，在裝有陽離子交換樹脂的交換柱內通過，收集水溶液然后經真空減壓濃縮至無水，加入醋酐溶劑結晶，冷卻至5-20度，過濾，干燥得到白色結晶體，左旋體[a]D/20-21-23，右旋體[a]D/20-21-23, mp196-200。。。實施例2誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，包括以下步驟(I)外消旋樟腦磺酸鹽的制備原料配比(重量比)外消旋樟腦磺酸水=I 1.2將上述原料按比例混合，加熱升溫至50°C保溫3小時，用氨水調節PH為5，冷卻至5°C，離心分離得到白色固體鹽干燥收率80%。母液循環使用。(2)右旋樟腦磺酸鹽的制備原料重量比為，外消旋樟腦磺酸鹽水右旋光學活性誘導劑=I : I. 2 : O. 1，將水與外消旋樟腦磺酸鹽混合按比例混合升溫至80°C，保溫2小時冷卻至50°C時加入誘導劑保溫I小時然后冷卻至20°C離心分離得到白色固體右旋樟腦磺酸鹽，右旋樟腦磺酸鹽的旋光度為[a]D/20 = +18—20。母液用于左旋樟腦磺酸鹽的制備。(3)左旋樟腦磺酸鹽的制備將步驟(2)母液全量補充外消旋樟腦磺酸鹽，至重量比為I : 1.2，加溫至80°〇保溫2小時，冷卻至50°C時加入左旋光學活性誘導劑保溫3小時后冷卻至20°C離心分離得到白色固體左旋樟腦磺酸鹽，左旋樟腦磺酸鹽的旋光度為[a]D/20 = +18—20。
(4)左旋和右旋樟腦磺酸的制備將上述得到的左旋和右旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成20%的水溶液，在裝有陽離子交換樹脂的交換柱內通過，收集水溶液然后經真空減壓濃縮至無水，加入醋酐溶劑結晶，冷卻至5°C，過濾，干燥得到白色結晶體，左旋樟腦磺酸的旋光度為[a]D/20 = +21—23，右旋樟腦磺酸的旋光度為[a]D/20 = +21—23，mpl96-200°C。實施例3誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，包括以下步驟(I)外消旋樟腦磺酸鹽的制備原料配比(重量比)外消旋樟腦磺酸水=I 1.2將上述原料按比例混合，加熱升溫至60°C保溫1-3小時，用氨水調節PH為6，冷卻至10°C，離心分離得到白色固體鹽干燥收率82%。母液循環使用。(2)右旋樟腦磺酸鹽的制備原料重量比為，外消旋樟腦磺酸鹽水右旋光學活性誘導劑=I : I. 2 : O. 1，將水與外消旋樟腦磺酸鹽混合按比例混合升溫至90°C，保溫I小時冷卻至55°C時加入誘導劑保溫2小時然后冷卻至30°C離心分離得到白色固體右旋樟腦磺酸鹽，母液用于左旋樟腦磺酸鹽的制備。(3)左旋樟腦磺酸鹽的制備將步驟(2)母液全量補充外消旋樟腦磺酸鹽，至重量比為I : 1.2，加溫至90°〇保溫I小時，冷卻至55°C時加入左旋光學活性誘導劑保溫2小時后冷卻至30°C離心分離得到白色固體左旋樟腦磺酸鹽。(4)左旋和右旋樟腦磺酸的制備將上述得到的左旋和右旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成25%的水溶液，在裝有陽離子交換樹脂的交換柱內通過，收集水溶液然后經真空減壓濃縮至無水，加入醋酐溶劑結晶，冷卻至10°C，過濾，干燥得到白色結晶體。實施例4誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，包括以下步驟(I)外消旋樟腦磺酸鹽的制備原料配比(重量比)外消旋樟腦磺酸水=I 1.2將上述原料按比例混合，加熱升溫至80°C保溫I小時，用氨水調節PH為8，冷卻至15°C，離心分離得到白色固體鹽干燥收率79%。母液循環使用。(2)右旋樟腦磺酸鹽的制備原料重量比為，外消旋樟腦磺酸鹽水右旋光學活性誘導劑=I : I. 2 : O. 1，將水與外消旋樟腦磺酸鹽混合按比例混合升溫至100°C，保溫I小時冷卻至60°C時加入誘導劑保溫3小時然后冷卻至40°C離心分離得到白色固體右旋樟腦磺酸鹽，母液用于左旋樟腦磺酸鹽的制備。(3)左旋樟腦磺酸鹽的制備 將步驟(2)母液全量補充外消旋樟腦磺酸鹽，至重量比為I : I. 2，加溫至100°C保溫I小時，冷卻至60°C時加入左旋光學活性誘導劑保溫I. 5小時后冷卻至40°C離心分離得到白色固體左旋樟腦磺酸鹽。
(4)左旋和右旋樟腦磺酸的制備
將上述得到的左旋和右旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成30%的水溶液，在裝有陽離子交換樹脂的交換柱內通過，收集水溶液然后經真空減壓濃縮至無水，加入醋酐溶劑結晶，冷卻至20°C，過濾，干燥得到白色結晶體。
權利要求
1.誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，其特征在于，該方法包括以下步驟 (1)外消旋樟腦磺酸鹽的制備 在攪拌釜內加入消旋體、I. 2倍重量的水，混合均勻，升溫至50-80°C，反應1-3小時，冷卻至20-50°C，用氨水調節PH為5 8，保溫3-5小時，冷卻至5_15°C，過濾得到白色外消旋樟腦磺酸鹽； (2)右旋樟腦磺酸鹽的制備 控制外消旋樟腦磺酸鹽、水、右旋光學活性誘導劑的重量比為I : 1.2 : 0.1，將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入攪拌釜，升溫至80-100°C，保持1-2小時，冷卻至50-60°C，按比 例加入右旋光學活性誘導劑，保溫1-3小時，冷卻至20-40°C過濾即得右旋樟腦磺酸鹽，濾液用于制備左旋樟腦磺酸鹽； (3)左旋3-溴樟腦-10-磺酸鹽的制備 向步驟(2)的濾液加入外消旋樟腦磺酸鹽，控制外消旋樟腦磺酸鹽水左旋光學活性誘導劑的重量比為I : 1.2 : 0.1，將外消旋樟腦磺酸鹽與水按比例加入攪拌釜，加入攪拌釜，升溫至80-100°C，保持1-2小時，冷卻至50-60°C，按比例加入左旋光學活性誘導劑，保溫1-3小時，冷卻至20-40°C過濾即得左旋樟腦磺酸鹽，濾液用于制備右旋樟腦磺酸鹽； (4)左旋和右旋樟腦磺酸的制備 將上述得到的左旋和右旋樟腦磺酸鹽加水溶解配置成20% 30%的水溶液，分別裝入兩個離子攪拌柱中，收集柱溶液置于蒸發器內蒸發至無水，然后加入醋酸溶劑，結晶，冷卻至5 20°C過濾，即得產品。
2.根據權利要求I所述的誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，其特征在于，所述的攪拌釜為搪瓷反應釜。
3.根據權利要求I所述的誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，其特征在于，所述的消旋體為消旋樟腦磺酸。
4.根據權利要求I所述的誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，其特征在于，所述的右旋光學活性誘導劑為右旋樟腦磺酸鈉鹽或銨鹽。
5.根據權利要求I所述的誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，其特征在于，所述的左旋光學活性誘導劑為左旋樟腦磺酸鈉鹽或銨鹽。
6.根據權利要求I所述的誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，其特征在于，所述的離子交換柱中裝有陽離子交換樹脂。
全文摘要
本發明涉及誘導結晶拆分外消旋樟腦磺酸制左旋和右旋樟腦磺酸方法，該方法包括以下步驟原料重量比及組份如下外消旋樟腦磺酸1份，水1.2份，光學活性誘導體0.1份，經拆分，結晶分離再通過純化，得到光學活性右旋樟腦磺酸和左旋樟腦磺酸產品。與現有技術相比，本發明采用誘導結晶技術工藝簡單安全，無需使用價格昂貴的光學活性拆分劑，環境污染小，生產成本低，并且產率高，其中拆分收率幾乎達到100％。
文檔編號C07C309/19GK102633690SQ20121010530
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月11日 優先權日2012年4月11日
發明者沈洪明 申請人:上海康福賽爾醫藥科技有限公司