專利名稱：一種n-芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法
技術領域：
本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法。
背景技術：
2-氨基烷基磺酰胺是一類具有重要生物功能的有機小分子化合物，該類化合物被廣泛用作酶的抑制劑。例如，可作為野生型非核苷HIV-I的抑制劑(Piscitelli，F. ; Coluccia, A. ; Brancale, A. ; Regina, G. L. ; Sansone, A. ; Giordano, C.;Balzarini, J. ; Maga, G. ; Zanoli, S. ; SamueIe, A. ; Ciri lli, R. ; Torre, F. L.;Lavecchia, A. ; Novellino, E. ; Silvestri, R. J. Med. Chem. 2009, 52，1922),凝血酶抑制劑(Lowik, D. ff. P. M. ; Liskamp, R. M. J. Bur. J. Org. Chem. 2000，1219)等。2-氨基烷基磺酰胺也是天然蛋白氨基酸的一類具有四面體結構的重要類似物(Moree，ff. J. ; van der Mare I, G. A. van Boom, J. H. ; Liskamp, R. M. J. Tetrahedron,1993，49, 11055)，N-保護的2-氨基烷基磺酰胺是合成磺酰肽及一些雜交肽的重要原料和單體(He, F. D. ; Meng, F. H. ; Song, X. Q. ; Hu, ff. X. ; Xu, J. X. Org. Lett.2009, 77, 3922; Meng, F. H. ; He, F. D. ; Song, X. Q. ; Zhang, L. L. ; Hu, ff. X.;Liu, G. ; Xu, J. X. Amino Acids, 2011, online published·)。磺酰肽作為天然肽的另一類具有四面體結構的含硫類似物，可以模擬酯鍵和酰胺鍵水解的過渡態，因此也被廣泛用于酶抑制劑及誘導抗體酶的半抗原(.Moree, ff. J. ; van der Marel, G. A. ; Liskamp,R. M. J. Tetrahedron Lett. 1991, 32(3), 409; Gennari, C. ; Longari, C. ; Ressel,S. ; Salonm B. ; Piarulli, U. ; Ceccarelli, S. ; Mielgo, A. Eur· J. Org. Chem. 1998,2437; Xu, J. X. Chin J. Org. Chem. 2003, 23, I; Carson, K. G. ; Schwender, C.F. ; Shroff, H. N. ; Cochran, N. A. ; Gallant, D. L. ; Briskin, M. J. Bioorg. Med.Chem. Lett. 1997, 7，711)。具有不同結構的2-氨基烷基磺酰胺將表現出不同的生物功能，因此開發一種有效合成結構多樣性的2-氨基烷基磺酰胺的方法非常重要。保護的2-氨基烷基磺酰胺已報道的制備方法包括以保護的氨基酸為起始原料，先后經過還原反應、酯化反應、親核取代反應及氧化反應制得氨基烷基磺酸，再與光氣或三光氣反應得到相應的氨基烷基磺酰氯，該氨基烷基磺酰氯可直接氨解/胺解制得保護的氨基烷基磺酰胺(Bixnwer，
A.J. ; Monnee, M. C. F. ; Liskamp, R. Μ. J. Synthesis, 2000, 1579);或者也可以將氨基烷基磺酰氯與疊氮化鈉反應制成氨基烷基磺酰基疊氮化物再經過還原反應制得保護的氨基燒基磺酰胺(Rijkers, D. T. S. ; Merkx, R. ; Yim, C. B. ; Brouwer, A. J.;Liskamp, R. M. J. J. Pept. ScL 2010, 16, 1-5);還可通過 Staudinger 反應制得 N-保護的氨基燒基橫酸胺(Brouwer, A. J; Merkx, R. ; Dabrowska, Κ. ;Rijkers, D. T. S.;Liskamp, R. M. J. Synthesis!^, 455);或者以保護的氨基醇為起始原料，將其轉化成氨基烷基磺酸，再與二氯亞砜或草酰氯反應制得氨基烷基磺酰氯，然后氨解制得保護的氨基烷基磺酰胺(He，F. D. ; Meng, F. H. ; Song, X. Q. ;.Hu, W. X. ; Xuj J. X.Org. Lett. 2009，17, 3922. Haraj T. ; Durellj S. R. ; Myers, M. C. ; Appellaj D.
H.,7； Am. Chem. Soc. 2006, 128，1995);或者以保護的氨基酸為起始原料，先后經過還原反應、酯化反應、親核取代反應或一步Mitsunobu反應制得乙酸氨基硫醇酯,再通過氯化砜或者氯氣將其氧化成氨基烷基亞磺酰氯，該氨基烷基亞磺酰氯經過氨解及氧化反應得到 Ar-保護的氨基燒基磺酰胺(Lowik, D. ff. P. M.; Liskamp, R. M. J. Eur. J. Org.Chem. 2000, 1219; Moree, ff. J. ; van der Marel, G. A. ; Liskamp, R. J. J. Org.Chem. 1995，60, 5157);或者以於保護的氨基醇為起始原料，經過Mitsunobu反應制得乙酸氨基硫醇酯，再通過氯化砜將其氧化成氨基烷基亞磺酰氯，該氨基烷基亞磺酰氯經過氨解及氧化反應得到Ar-保護的氨基燒基磺酰胺(Moree, ff. J. ; van der Marel, G. A.;Liskamp, R. J. J. Org. Chem. 1995，60, 5157);或者以鄰氨基硫醇為起始原料制得二硫醚類化合物，再經過氯氣氧化成磺酰氯或者亞磺酰氯，磺酰氯進一步氨解或亞磺酰氯氨 解后再經過氧化反應制得Ar-保護的氨基燒基磺酰胺(Moree, ff. J.; van Gent, L. C.; J. ; van der Marel, G. A. ；Liskamp, R. M. J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6389;Luisi, G. Calcagni, A. Pinnen, F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2391)。以上方法均存在反應路線長，后處理麻煩，產率低以及重現性差等缺點，不利于大規模生產。特別是在制備方法中，有的還用到了光氣、三光氣、氯氣、氯化砜等有毒甚至劇毒試劑，而且以鄰氨基醇為原料在制備氨基烷基磺酸的過程中，由于氨基烷基磺酸本身是一種內鹽，性質與無機鹽很相似，后處理麻煩，且會導致產物在除鹽過程中損失嚴重。
發明內容
本發明是為了解決現有的制備2-氨基烷基磺酰胺的工藝復雜，后處理麻煩，產率低以及重現性差，不利于大規模生產的技術問題，提供一種原料簡單易得，不需要繁瑣的操作，適合于大規模工業生產的2-氨基烷基磺酰胺的制備方法。本發明的目的是提供一種芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，步驟包括
51:以式[I]所示的鄰氨基醇為原料，與氯甲酸芐酯反應得到芐氧羰基-2-氨基
醇；
52:將步驟SI所得芐氧羰基-2-氨基醇與硫代乙酸經過光延反應(Mitsunobu)得到氨基硫醇的乙酸酯；
53:將步驟S2所得氨基硫醇的乙酸酯用N-氯代丁二酰亞胺氧化得芐氧羰基-2-氨基燒基橫酸氣；
54:將步驟S3所得芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯經過氨解得式[5]所示的芐氧羰基-2-氨基燒基磺酰胺；
權利要求
1.一種芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，步驟包括， 51:以式[I]所示的鄰氨基醇為原料，與氯甲酸芐酯反應得到芐氧羰基-2-氨基醇； 52:將步驟SI所得芐氧羰基-2-氨基醇與硫代乙酸經過光延反應(Mitsunobu)得到氨基硫醇的乙酸酯； 53:將步驟S2所得氨基硫醇的乙酸酯用N-氯代丁二酰亞胺氧化得芐氧羰基-2-氨基燒基橫酸氣； 54:將步驟S3所得芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯經過氨解得式[5]所示的芐氧羰基-2-氨基燒基磺酰胺；
2.如權利要求I所述的芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，所述鄰氨基醇為光活性的氨基醇。
3.如權利要求I所述的N-芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟SI中，鄰氨基醇與氯甲酸芐酯的反應在第一溶劑中進行，所述第一溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、水、乙腈、或乙酸乙酯中的一種或兩種的混和物； 所述步驟SI的反應溫度為-30 °C O °C，反應時間為6 12小時。
4.如權利要求I所述的N-芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中，光延反應在第二溶劑中進行，所述第二溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、苯、乙腈、石油醚或乙酸乙酯中的一種；所述步驟S2的反應條件為-30 °C 20 0C的溫度下攪拌。
5.如權利要求I所述的N-芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟S2包括將三苯基膦(Ph3P)與偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)反應，后與步驟SI所得的於芐氧羰基-2-氨基醇及硫代乙酸反應得氨基硫醇的乙酸酯。
6.如權利要求I所述的N-芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中，氧化在第三溶劑中進行，所述第三溶劑選自乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯中的一種；所述步驟S3中的氧化反應溫度為-10 °C 20 °C，氧化反應時間為I 2小時。
7.如權利要求I所述的芐氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟S4中，氨解在第四溶劑中進行，所述第四溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、苯或甲苯中的一種；所述步驟S4的反應溫度為-30 °C O °C，反應時間為12 24小時。
8.如權利要求I所述的芐氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制備方法，其特征在于，所述步驟包括 a.將50 mmol鄰氨基醇溶于第一溶劑中，在-30 °C O °C條件下，向其中緩慢滴加氯甲酸芐酯，后加入250 mmol三乙胺(Et3N),常溫攪拌12 24 h，后減壓除去第一溶劑，用硅膠柱色譜分離提純得芐氧羰基保護的鄰氨基醇；b.在-30°C 20 0C條件下，將40 mmol三苯基膦(Ph3P)溶于無水四氫呋喃(THF)中，后緩慢滴加到含有40 mmol偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)的無水四氫呋喃溶液中，然后在-30 °C 20 °C條件下反應I 2 h得反應體系，將步驟a所得芐氧羰基保護的鄰氨基醇20 mmol與40 mmol硫代乙酸(HSAc)的無水四氫呋喃溶液緩慢滴加到反應體系中，在-30 °C 20 0C條件下攪拌12 24 h，減壓除去溶劑，后用少量乙酸乙酯溶解后，加入大量石油醚，析出三苯氧膦，過濾，后用柱色譜進行分離得乙酸芐氧羰基-2-氨基硫醇酯； c.將120mmol於氯代丁二酰亞胺加入到HCl和乙腈(MeCN)的混和溶液中，冷卻至IJ-10°C 20 °C得反應體系，將步驟b所得乙酸芐氧羰基-2-氨基硫醇酯30 mmol溶于乙腈中，在-10 °C 20 °C以下滴加到反應體系中，繼續保持反應溫度在-10 °C 20 0C攪拌I 2小時，后加入異丙醚(IPE)稀釋，取有機相用NaCl溶液洗滌，后用無水Na2SO4干燥，減壓除去溶劑得芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯；d.將步驟c所得芐氧羰基-2-氨基烷基磺酰氯用無水CH2Cl2稀釋后，在-30°C 00C條件下緩慢添加到濃氨水中，攪拌12 24h后，除去溶劑，后用乙醇或水重結晶得2-氨 基烷基磺酰胺。
全文摘要
本發明提供了一種N-芐氧羰基2-氨基烷基磺酰胺的制備方法以鄰氨基醇為原料，先后經過芐氧羰基保護、光延反應(Mitsunobu)、N-氯代丁二酰亞胺(NCS)氧化反應及氨解反應制得N-芐氧羰基2-氨基烷基磺酰胺，該方法不但原料無毒易得，操作簡便，重現性好，而且產率較高，是目前合成氨基烷基磺酰胺的最有效方法。所得到的化合物可以作為酶的抑制劑、制備磺酰肽的原料等。
文檔編號C07C311/47GK102675165SQ20121008525
公開日2012年9月19日 申請日期2012年3月28日 優先權日2012年3月28日
發明者孟凡華, 許家喜 申請人:北京化工大學