專利名稱：一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥中間體技術領域，特別是指一種2，3，4，5_四氟苯甲酰氯的制備方法。
背景技術：
2，3，4，5_苯甲酰氯是合成化學原料藥的重要中間體，可用于生產氧氟沙星或左旋
氧氟沙星。在現有的生產技術中，如US5047553提出的用苯胺為原料與3，4，5，6_四氯鄰苯二甲酸酐反應，得到N-苯基的亞胺化產物，再將亞胺化產物分離出來后再投入至氟化反應，其中過程使用了價格較貴的苯胺為原料，同時也要將產物分離后再進行下一步反應，增加了操作量，且收率會有所降低，均造成成本的增加。EP259663中提出的用環丁砜為溶劑的氟化反應,反應結束后加入甲苯或乙酸乙酯溶解氟化產物，再用氯化鈉溶液洗去副產鉀鹽及溶劑環丁砜，再干燥有機相，將溶劑蒸除后得氟化產物。上述工藝過程中會產生大量的鉀鹽廢水，在環保處理上會帶來很大的壓力，需有較大的環保投入。采用水洗的方法很難去除有機相中的非水溶性雜質，造成產物含量的降低，同時由于環丁砜在水和有機溶劑中都有很好的溶解性，故水洗時也不能將環丁砜完全洗去，導致產物中有一定殘留，給后續投料帶來一定的影響。在溶劑環丁砜回收方面也存在一定的困難。同時在現有的生產技術中，也將四氟苯甲酸分離出來，干燥后再投入下一步酰氯化反應，增加了操作量，同時還需配備相應的干燥設備。
發明內容
本發明提出一種2，3，4，5_四氟苯甲酰氯的制備方法，解決了現有技術中工藝復雜、收率低、成本高的問題。本發明的合成路線如下(I)縮合反應
權利要求
1.ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，包括 (1)將3，4，5，6-四氟鄰苯ニ甲酸酐、甲胺水溶液、甲苯和非質子極性溶劑進行縮合反應，反應結束后蒸除甲苯，得縮合物與溶劑的混合物； (2)將氟化鉀加入上述步驟(I)所得縮合物與溶劑的混合物中進行氟化反應，反應結束后將氟化物與溶劑一起蒸出，再加入水中，析出氟化物； (3)將上述步驟(2)所得氟化物在硫酸水溶液中進行水解反應，反應結束后降溫析料，尚;し、出料； (4)將上述步驟(3)所得水解物與三正丁胺進行脫羧反應，反應結束后，加入水，之后加入堿液，分離出三正丁胺，堿液相再加酸中和，使用萃取溶劑萃取物料； (5)蒸除上述步驟(4)所得的脫羧物中的萃取溶劑，再加入氯化亞砜進行酰氯化反應，即得2，3，4，5-四氟苯甲酰氯。
2.根據權利要求I所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟⑴縮合反應的條件為回流溫度下反應5 15小吋，回流溫度為100 150°C。
3.根據權利要求2所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟⑴中的3，4，5，6_四氟鄰苯ニ甲酸酐和甲胺的摩爾比為I : I 1.5;所述非質子極性溶劑為N，N- ニ甲基甲酰胺、N，N- ニ甲基こ酰胺、ニ甲基亞砜、環丁砜中的ー種。
4.根據權利要求I所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)氟化反應的條件為反應溫度為150 200°C，反應時間10 20小吋。
5.根據權利要求4所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中的縮合物與氟化鉀的摩爾比為I : 4. 5 6. 5。
6.根據權利要求I所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)水解反應的條件為反應溫度為100 150°C，反應時間5 15小吋。
7.根據權利要求I所述的ー種2，3，4，5_四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的硫酸水溶液的濃度為25 75%。
8.根據權利要求I所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟⑷脫羧反應的條件為反應溫度為100 150°C，反應時間I 5小吋。
9.根據權利要求8所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)萃取溶劑為1，2_ ニ氯こ烷、甲苯、ニ甲苯、こ酸こ酯中的ー種。
10.根據權利要求I所述的ー種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)酰氯化反應的條件為反應溫度為60 120°C，反應時間5 10小時。
全文摘要
本發明涉及一種2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的制備方法，包括以3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸酐和甲胺為原料進行縮合反應步驟；氟化反應步驟；水解反應步驟；脫羧反應步驟；酰氯化反應步驟。本發明采用甲胺水溶液為原料替代價格較貴的苯胺，明顯降低原料成本。同時將氟化反應所用的溶劑在前一步中提前加入，不用將縮合產物分離出來，氟化反應結束后將產物和溶劑一起蒸出，經水析處理得到氟化產物。同時回收副產物氯化鉀，既提高產品效益，又明顯減少了環境污染，適合于工業化生產。
文檔編號C07C63/70GK102627553SQ20121007701
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月21日 優先權日2012年3月21日
發明者王文秀, 王瑜 申請人:浙江沙星醫藥化工有限公司