專利名稱：2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶的合 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及化合物2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2_氧代戊基]_4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶的合成及精制方法。
背景技術(shù)：
普拉格雷的化學(xué)名為2-乙酰氧基-5- (a_環(huán)丙羰基-2-氟節(jié)基)-4, 5,6, 7-四氫噻吩并3，2_c卩比啶，結(jié)構(gòu)式如式I所示。作為新一代強效噻吩并吡啶類抗血小板藥，由日本三共和禮來共同開發(fā)，用于治療血栓。目前普拉格雷已經(jīng)以鹽酸鹽的形式上市，它是一種前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過代謝后形成活性分子，與血小板P2Y受體結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集的活性。臨床研究證明，普拉格雷具有比目前主流藥物氯吡格雷更好的抗凝血效果，與后者相比，服用新藥的病人心臟病發(fā)作、中風(fēng)、因心臟病死亡的綜合風(fēng)險要低20 %，并且見效快，療效好，有良好的耐藥性及生物利用度，毒性也較低。
權(quán)利要求
1.一種合成高純度2-乙酰氧基-5- [5-溴-I- (2-氟苯基)-2-氧代戊基]_4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶(式I )的制備方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述制備方法，其特征在于以環(huán)丙基-2-氟苯甲基甲酮(式V)和2-氧-2，4, 5, 6, 7, 7a-六氧喔吩并[3, 2-c]卩比唳(式VI)為原料，經(jīng)過中間體5-漠-1-(2-氣苯基)戍_2_麗(式IV)，1，5- 二漠-1-(2-氣苯基)戍-2-麗(式III)以及5_ [5_氣-1-(2-氣苯基)-2-氧代戍基]_2氧_2，4, 5, 6, 7, 7a-六氧喔吩并[3，2-c]卩比唳(式II )，反應(yīng)得2-乙酰氧基-5-[5-溴-I-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4，5,6, 7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶(式I )
3.反應(yīng)溫度為30-150°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，5-溴-I-(2-氟苯基)戊-2-酮(式IV)，經(jīng)親核取代得到1，5_ 二溴-I- (2-氟苯基)戊-2-酮(式III)，其特征在于用NBS作為親核取代試劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，1，5-二溴-I-(2-氟苯基)戊-2-酮(式III)和2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2_c]卩比唳(式VI)，反應(yīng)制備5-[5-氯-I- (2-氟苯基)-2_氧代戍基]-2氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2-c]批唳(式II )，其特征在于，反應(yīng)溫度為-15至50°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，5-[5_氯-I-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-2氧-2，4, 5, 6, 7, 7a-六氫噻吩并[3，2-c]卩比唳(式II )制備2-乙酸氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2_氧代戊基]_4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶(式I )，其特征在于，乙酸酐的摩爾比為I :1-1 :8，反應(yīng)溫度為-15至40°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于制備得到2-乙酰氧基-5-[5-溴-I-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2_c]吡啶(式I )粗品，加入硅膠攪拌后抽濾，濾液旋蒸得到產(chǎn)品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，旋蒸所得產(chǎn)品，用異丙醚重結(jié)晶，得到2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2_氧代戊基]-4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c] BttP定的精 制品。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及以化合物5-溴-1-(2-氟苯基)戊-2-酮為原料，在一定條件下合成2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶，以及2-乙酰氧基-5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基]-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶的精制方法。
文檔編號C07D495/04GK102653544SQ20121007317
公開日2012年9月5日 申請日期2012年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月19日
發(fā)明者王進敏, 郭夏, 馬蘇峰 申請人:北京萬全陽光醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司