專利名稱：一種氘標記磺胺的合成方法
技術領域：
本發明涉及氘標記化合物領域，尤其是涉及一種氘標記磺胺的合成方法。
背景技術：
磺胺類是一種廣譜抗生素，代謝周期長，容易殘留在魚、肉和蛋等中。由于養殖業使用磺胺類的用量極大，產生非常嚴重的食品安全問題。氘標記磺胺主要作為魚、肉和蛋等中的磺胺殘留檢測用內標試劑。氘標記磺胺的有機合成未見報道，天然豐度磺胺的方法迄今為止有很多種，早在 1944 年，John Weijlard 等(ffeijlard J, TishlerM, EricksonE, Sulfaquioxaline and some related compounds[J], Journal of the American Chemical Society,1954, 66(11) :1957 1959)等人就通過對乙酰氨基苯磺酰氯與2-氨基喹噁啉反應，首次合成了磺胺喹噁啉。傳統的磺胺化合物的制備方法是使用苯磺酸與氯磺酸制備得到磺酰氯， 磺酰氯與胺在堿性條件下進行反應得到乙酰基保護的磺胺化合物，再經堿性條件下去保護得到磺胺類藥物。但是由于在制備磺酰氯的反應過程中使用劇毒物質氯磺酸，且生成的對乙酰氨基苯磺酰氯不穩定，極易水解成對乙酰氨基苯磺酸，影響進一步的胺化反應， 不適合氘標記磺胺的合成。近年來，天然豐度磺胺的合成研究，出現“一鍋法”，由苯磺酸制備磺胺類藥物，(I)磺酸與三氯乙腈/三苯基膦一鍋法制備磺胺；(2)磺酸與三氯聚氰一鍋法制備磺胺；(3)微波條件下，磺酸與三氯聚氰一鍋法制備磺胺。方法(1)，Oraphin Chantarasriwong (Tetrahedron Letterrs, 2006,47, 7489 7492)等人研究了由橫酸與三氯乙腈、三苯基膦在二氯甲烷回流條件下制備磺酰氯，在反應體系中加入胺，繼續反應，即可得到磺胺。此法存在所需胺要過量，且使用毒性物質三氯乙腈的缺點。方法(2)Mohammad Navid Soltani Rad (synthesis, 2009, 23, 3983 3988)等研究了由橫酸與胺制備得到石黃銨，磺銨鹽充分干燥后加入無水乙腈及三氯聚氰反應得到磺胺。此法收率較高，但是磺銨的反應過程中要求體系無水，操作比較嚴格。方法(3) Lidia De Luca (J. Org. Chem. 2008，73， 3967 3969)等人在微波條件下磺酸與三氯乙腈于80°C下反應，而后再與胺在50°C下反應得到磺胺。該法操作簡便，但是反應溫度較高。以上的“一鍋法”的技術方法存在反應條件不易控制，如高溫、無水，后處理過程復雜，使用劇毒物質等缺點。
發明內容
本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種簡便，高效的氘標記磺胺的一步合成方法，解決現有技術存在的原料價格昂貴、操作復雜和收率較低的技術問題。本發明的目的可以通過以下技術方案來實現一種氘標記磺胺的合成方法，該方法將對乙酰氨基苯磺酸-苯環-D4與N-氯代丁二酰亞胺(NCS)進行反應，生成對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4，對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4在金屬催化劑作用下與胺化合物進行胺化反應得到乙酰基保護的對乙酰氨基磺
權利要求
1.一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，該方法將對乙酰氨基苯磺酸-苯環-D4 與N-氯代丁二酰亞胺進行反應，生成對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4,對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4在金屬催化劑作用下與胺化合物進行胺化反應得到乙酰基保護的對乙酰氨基磺胺-苯環-D4,水解得到氘標記磺胺-苯環-D4。
2.根據權利要求I所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，該方法具體步驟如下(1)對乙酰基苯磺酸-苯環-D4與N-氯代丁二酰亞胺按摩爾比為I: O. I 10混合進行酰氯合成反應，制備得到對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4 ；(2)酰氯合成反應完成后，然后向其中加入金屬催化劑以及胺化合物，控制對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4與催化劑的質量比為I : O. 005 20，對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4 與胺化合物的摩爾比為I : I 15，進行胺化反應，制備得到對乙酰氨基磺胺-苯環-D4 ；(3)胺化反應結束后,利用濃度為O.I 6N的鹽酸中和pH值至5-6，水洗后干燥過濾， 再加入濃度為I 40wt%的氫氧化鈉進行水解反應，再經冰水浴降溫至O 5°C,利用濃度為O. I 6N的鹽酸中和pH值至6 7，析出的固體經過濾、洗滌、重結晶并干燥，即制備得到氘標記磺胺-苯環-d4。
3.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的酰氯合成反應溫度為-40 140°C，反應時間為I 4h。
4.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的對乙酰基苯磺酸-苯環-D4與N-氯代丁二酰亞胺的摩爾比優選I : O. I 4，酰氯合成的反應溫度優選-10 40°C。
5.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的金屬催化劑為鈀、鉬、銠、銥、銦、鋅或銅中的一種或任意兩種及以上的組合。
6.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的胺化合物為2-氨基嘧啶、2-氨基-4，6- 二甲基嘧啶、2-氨基-5-甲氧基嘧啶、5-氨基-3，4- 二甲基異噁唑或3-氨基-5-甲基異噁唑。
7.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的胺化反應的反應溫度為-20 120°C，反應時間為I 4h。
8.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4與催化劑的質量比優選I : O. 01 10，更優選I : O. 05 5，對乙酰氨基苯磺酰氯-苯環-D4與胺化合物的摩爾比優選I : I 6。
9.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的酰氯合成和胺化反應是合并連續進行。
10.根據權利要求2所述的一種氘標記磺胺的合成方法，其特征在于，所述的氘標記磺胺-苯環-D4的結構如下其中，R1為如下所示基團
全文摘要
本發明涉及一種氘標記磺胺的合成方法，氘代磺酸與N-氯代丁二酰亞胺(NCS)反應，制得氘代磺酰氯，氘代磺酰氯不需要分離，加入胺在金屬催化劑作用下進行胺化反應，得到氘標記磺胺。與現有技術相比，本發明酰氯合成與胺化反應使用“一鍋法”進行，操作簡便，收率較高，所合成的產品包括磺胺嘧啶-苯環-D4、磺胺二甲嘧啶-苯環-D4、磺胺對甲氧嘧啶-苯環-D4、磺胺喹噁啉-苯環-D4、磺胺異噁唑-苯環-D4和磺胺甲噁唑-苯環-D4。
文檔編號C07D261/14GK102603655SQ201210052140
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月1日 優先權日2012年3月1日
發明者盧偉京, 盧浩, 徐仲杰, 李帥, 杜曉寧, 費榮杰 申請人:上海化工研究院