專利名稱：對映異構體純的1-取代-3-氨基醇的制備方法
技術領域：
本發明涉及對映異構體純的I-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)_和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法，所述對映異構體純的I-取代-3-氨基醇可以通過在含有過渡金屬和二膦配體的催化劑的存在下不對稱氫化相應的 氨基酮和羧酸的鹽，尤其是3-N-甲基氨基-I- (2-噻吩基)-I-丙酮和羧酸的鹽。
背景技術：
(S)-㈠-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1_丙醇是用于制備(S)-(+)-甲基-[3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]-胺(度洛西汀(duloxetine))(—種用于治療抑郁和尿失禁的藥劑)的中間體(Huiling等人.Chirality 2000，12，26-29，Sorbera等人，Drugs of theFuture 2000, 25 (9), 907-916)。已知幾種外消旋氫化(W02004/005239)和不對稱氫化(Sorbera等人，見下述)噻吩基氨基酮的方法，以及手性拆分得到的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法(W0-A 2004/005220, WO-A 2004/005307)。此外，在 EP-A0647648、EP-A0926152、EP-A0945457、EP-A 0955303和WO-A 02/40492中揭示了使用過渡金屬-配體絡合物直接進行不對稱氫化的方法。Huiling等人描述了從噻吩制備(S)_(-)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1_丙醇。在四氯化錫的存在下，于苯中將噻吩用3-氯丙酰(propanoyl)氯轉化為3-氯-I-(2-噻吩基)-1_丙酮，將其在乙醇中用硼氫化鈉還原為3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。在己烷中使用丁酸乙烯酯和來自Candida antarctica的脂肪酶B作為催化劑通過酯交換作用進行動力學拆分，得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，在丙酮中使用碘化鈉將其轉化為-3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。接著在四氫呋喃中用甲胺處理得到(S)-(-)-3-N-甲基氨基_1_ (2-噻吩基)-I-丙醇。Sorbera等人揭示了另一種從噻吩制備⑶_㈠_3_N_甲基氨基_1_ (2_噻吩基)-1_丙醇的方法，該方法基本上與已知的Huiling等人的方法相同，不同的是使用硼烷和催化量的(R)-3，3-二苯基-I-甲基四氫-3H-吡咯并[l，2-c][l，3，2]氧氮雜硼茂(oxazaborole)在THF中將3_氯_1_ (2-噻吩基)_1_丙酮不對稱地還原為(S) -3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。該不對稱還原以86%的產率從3-氯-1-(2-噻吩基)-I-丙酮得到(S) -3-氯-I-(2-噻吩基)-I-丙醇(Wheeler 等人，J. Label. Compd.Radiopharm. 1995,36,213-223)。上述制備(S)-(-)-3_N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法的缺點是使用了有毒性的或致癌的化合物，例如四氯化錫和苯，和/或使用了昂貴的化合物，例如硼烷或碘化鈉，后者還很難處理掉。所揭示的使用二膦的不對稱氫化方法在氫化3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮時并不令人滿意。
發明內容
本發明的目的是提供一種制備對映異構體純的I-取代-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的在經濟上和生態上改善的方法。此外，本發明的另一個目的是提供新的3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和有機酸的鹽。這些目的通過權利要求I的方法實現。提供羧酸與以下通式的氨基醇的鹽的制備方法
RiR1
II
Hla,和/或H Ib,式中，R1選自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個CV4烷基或Cy烷氧基取代，式中，R2是CV4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個Cy烷基或Cy烷氧基取代，所述方法包括在二膦配體的過渡金屬絡合物的存在下，不對稱氫化羧酸與通式II的氨基酮的鹽，
R1
^r2
0 z、N,
I
HII,式中，R1和R2如上所定義。在Sakuraba 等人的 Chem. Pharm. Bull. (1995，43，748-753)和 JP-A 50-70412 中，揭示了 3-N-甲基氨基-I-苯基-I-丙醇和3-氨基-I-苯基-I-丙酮的鹽酸鹽的不對稱氫化。EP-A 457559揭示了 3-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮和(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥基丙烷-胺的鹽酸鹽的制備，以及(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(I-萘基氧基(napthalenyloxy))-3-(2_噻吩基)丙胺和(S)-㈠-N，N-二甲基_3_(I-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺的草酸鹽的制備。后兩者是通式I化合物的芳族醚。在現有技術中沒有揭示直接制備各自的有機酸鹽。令人驚奇地，這些化合物可以用在氫化反應中，且不會使副產物的量增加。使用有機酸是有利的，因為它們比HCl的酸性弱，因此當回收產物的過程中濃縮時，分解的風險減小。用本發明的方法獲得的化合物可直接使用，無需陰離子交換。在一個優選的實施方式中，所述二膦配體是
權利要求
1.一種制備羧酸與以下通式的氨基醇的鹽的方法，
2.如權利要求I所述的方法，其特征在于，所述羧酸選自任選取代的Ch8鏈烷酸和任選取代的單環和雙環芳香酸。
3.如權利要求I或2所述的方法，其特征在干，R1是2-噻吩基，任選地被ー個或多個鹵原子取代，R2是甲基或こ基。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，通式II的化合物選自(S)-(-)-3-N-甲基氨基-I-(2-噻吩基)-I-丙醇、(S) -(-) -3-N-甲基氨基-I-(3-氯-2-噻吩基)-I-丙醇、(R)-(+)_3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-I- (3-氯-2-噻吩基)-I-丙醇。
5.如權利要求I或2所述的方法，其特征在于，所述ニ膦配體選自
6.如權利要求I或2所述的方法，其特征在于，通過在堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物的存在下使羧酸與通式Ia和/或Ib的氨基醇的鹽水解制備得到通式Ia和Ib的化合物。
7.一種羧酸與通式II的氨基酮的鹽，
8.如權利要求7所述的鹽，其特征在于，所述羧酸選自CV18鏈烷酸、(_)-2，3:4，.6- ニ -O-異亞丙基-2-酮-L-古洛糖酸、(+) -2，3 :4，6- ニ -0-異亞丙基_2_酮-D-古洛糖酸、2-酮-L-古洛糖酸、2-酮-D-古洛糖酸、L-天冬氨酸、D-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、苯甲酸、3-甲基-苯甲酸、水楊酸和I-或2-萘-羧酸。
9.一種羧酸與通式I的氨基醇的鹽
全文摘要
提供通過不對稱氫化羧酸與通式(II)的氨基酮的鹽來制備對映異構體純的1-取代的-3-氨基醇，尤其是(S)-(-)-和(R)-(+)-3-N-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，式中，R1選自2-噻吩基、2-呋喃基和苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，R2是C1-4烷基或苯基，各自任選地被一個或多個鹵原子和/或一個或多個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，其中相應的氨基醇通過其鹽的后續水解獲得。此外，還分別提供羧酸與氨基酮或通過不對稱氫化所述氨基酮獲得的氨基醇的鹽。
文檔編號C07B53/00GK102627572SQ20121004641
公開日2012年8月8日 申請日期2005年2月21日 優先權日2004年2月19日
發明者D·米歇爾, H·梅特勒, J·麥加里蒂 申請人:隆薩股份公司