專利名稱：一種中間體bopta的制備方法
技術領域：
本發明屬于化學合成技術領域，特別涉及一種中間體BOPTA(4-羧基_5，8，11-三 (羧甲基)-I-苯基-2-氧雜_5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸)的制備方法，該中間體可用于生產釓貝葡胺。
背景技術：
螯合劑與特定的適合金屬的配合物已在以下診斷技術中用作造影劑X射線顯影、核磁共振顯影(M.R. I.)和閃爍法。特別是，核磁共振顯影是一種用于醫學實踐中更新的強有力的診斷方法，它主要利用順磁的藥物組合物，優選含有二價或三價的順磁金屬離子與氨基酸的螯合配合物或它們的衍生物或類似物。禮貝葡胺(Gadobenantedimeglumine, Gd-BOPTA,商品名莫迪司，Multihance)是一種新型的順磁性禮螯合劑，它由意大利Bracco公司首先推出，于1992年投入臨床試驗, 至今已經完成了臨床Ι、Π、ΙΙΙ期試驗，進入了臨床應用階段。特殊的分子結構和生化特性決定了 Gd-BOPTA在疾病診斷，特別是中樞神經系統和肝臟疾病診斷中的優勢。Gd-BOPTA是一種由順磁性釓離子和螯合劑BOPTA結合的新型對比劑，為釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)的衍生物，即在Gd-DTPA分子上添加苯環后得到。Gd-BOPTA的分子量相對較大，為1058. 16， 其理化性質除了粘滯度稍高外，其余與Gd-DTPA大致相似，而Gd-DTPA經廣泛的臨床實踐證實是安全的。由于Gd-BOPTA中含有苯氧基Bo (bezyIoxymethyI),屬于芳香環類化合物,具親脂性，可與血漿蛋白尤其是白蛋白發生可逆性結合，從而使Gd-BOPTA的弛豫率明顯高于其他釓類順磁性對比劑，Gd-BOPTA對組織的強化程度明顯高于相同劑量的Gd-DTPA。同時，由于 Gd-BOPTA分子中含有具親脂性的苯環，該苯環可使肝細胞選擇性地吸收Gd-BOPTA分子，并將其從膽系排泄，因而Gd-BOPTA亦可作為肝臟特異性對比劑。結構式如式(I)所示的螯合劑的合成方法在EP230893中報道，該合成方法是由二亞乙基三胺出發，合成路線如下
權利要求
1.一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于該制備方法的過程如下O-芐基-DL-絲氨酸在酸性條件下與亞硝酸鈉和溴化鉀發生重氮化重排反應，得到 2-溴-3-(節氧基)丙酸；2-溴-3-(芐氧基)丙酸在酸催化下與叔丁醇發生酯化反應制得2-溴-3-(芐氧基) 丙Ife叔丁酷；2-溴-3-(芐氧基)丙酸叔丁酯與二亞乙基三胺發生親核取代反應得叔丁基-4-羥基-I-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸；叔丁基-4-羥基-I-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸與溴乙酸叔丁酯、有機堿和碘化鉀發生親核取代反應制得4-羧酸叔丁酯_5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸；將4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1_苯基-2-氧雜_5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸水解后精制，得到Β0ΡΤΑ。
2.根據權利要求I所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于所述酸性條件為向反應體系中加入氫溴酸溶液；所述酸催化是用濃硫酸進行催化；所述有機堿為N,N- 二異丙基乙胺；所述水解是在三氟乙酸溶液中進行。
3.根據權利要求2所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于具體包括下述操作步驟(1)制備2-溴-3-(芐氧基)丙酸在20 30°C下將溴化鉀和氫溴酸溶液加入O-芐基-DL-絲氨酸溶液中，冷卻至0°C，在O 5°C滴加亞硝酸鈉溶液，然后于20 30°C攪拌反應I 5小時，萃取分離后得到2-溴-3-(芐氧基)丙酸；所述O-芐基-DL-絲氨酸與溴化鉀質量比為I : (I 5) ;0_芐基-DL-絲氨酸與亞硝酸鈉溶液質量體積比為的Ig (I. 2 3) ml ；(2)制備2-溴-3-(芐氧基)丙酸叔丁酯將步驟(I)所得2-溴-3-(芐氧基)丙酸溶于的溶劑C中得到溶液，在O 5°C將該溶液加入濃硫酸中，同時加入叔丁醇及干燥劑，轉移至20 25 V反應24 48h，反應結束，過濾后萃取，得到2-溴-3-(芐氧基)丙酸叔丁酯；所述2-溴-3-(芐氧基)丙酸與叔丁醇的質量比為I : (I 3);(3)制備叔丁基-4-羥基-I-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸在O 5°C 將二亞乙基三胺溶于溶液滴加到2-溴-3-(芐氧基)丙酸叔丁酯溶液中，同時通惰性氣體保護，滴加完畢后于20 30°C攪拌反應3 6小時，反應結束后分離得到叔丁基-4-羥基-I-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸；所述2-溴-3-(芐氧基)丙酸叔丁酯與二亞乙基三胺的質量比為I : (4 13)。(4)制備4-羧酸叔丁酯-5,8,11-H(羧甲基)-1_苯基-2-氧雜_5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸將叔丁基-4-羥基-I-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸溶于有機溶劑F中，加入溴乙酸叔丁酯、N，N- 二異丙基乙胺和碘化鉀混合均勻后，于20 25°C 反應6 12小時后分離得到4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧雜-5， 8，11-三氮雜十三烷-13-酸；所述叔丁基-4-羥基-I-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸與溴乙酸叔丁酯的質量比為I : (2. 5 4);(5)O 5°C下，將4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸加入三氟乙酸溶液中混合，于20 25°C攪拌反應2 6小時后進行精制，得至IJ BOPTA ;所述4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸與三氟乙酸溶液的質量體積比為Ig (5 10)ml。
4.根據權利要求3所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于所述步驟⑴ 中，O-芐基-DL-絲氨酸與氫溴酸溶液的質量體積比為Ig : (I 4)m，氫溴酸溶液的質量濃度為40 48% ;所述亞硝酸鈉溶液的質量濃度為30 35% ;所述O-芐基-DL-絲氨酸溶液是將O-芐基-DL-絲氨酸加入溶劑A中溶解后得到的，溶劑A為水或乙腈。
5.根據權利要求3所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中，濃硫酸的質量濃度是98%，所述2-溴-3-(芐氧基)丙酸與濃硫酸的質量比為 I (O. 4 2);所述2-溴-3-(芐氧基)丙酸與干燥劑的質量比為I : (2 5);所述干燥劑為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉；所述溶劑C為二氯甲烷或四氫呋喃。
6.根據權利要求3所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中，2-溴-3-(芐氧基)丙酸叔丁酯溶液是將2-溴-3-(芐氧基)丙酸叔丁酯溶于溶劑D中得到的溶液；所述二亞乙基三胺溶液是將二亞乙基三胺溶于溶劑D得到的溶液，該溶液中二亞乙基三胺的質量分數為50 80% ;所述溶劑D為四氫呋喃或乙腈。
7.根據權利要求3所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于所述步驟(3) 中，惰性氣體為氬氣；所述分離是將溶劑D蒸除后加入溶劑E溶解，然后洗滌，干燥，再蒸除溶劑E，所述溶劑E為二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。
8.根據權利要求3所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于步驟(4)中所述叔丁基-4-羥基-I-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸N，N- 二異丙基乙胺 碘化鉀的質量比為I : (2 5) (O. 3 O. 8);所述有機溶劑F為N，N- 二甲基甲酰胺、 乙酸乙酯或四氫呋喃。
9.根據權利要求3所述的一種中間體BOPTA的制備方法，其特征在于所述步驟(5) 中，三氟乙酸溶液為三氟乙酸的二氯甲烷溶液，該溶液中三氟乙酸的質量濃度為50% 80%。
全文摘要
本發明屬于化學合成技術領域，公開了一種用于生產釓貝葡胺的中間體BOPTA的制備方法。該方法是O-芐基-DL-絲氨酸在酸性條件下與亞硝酸鈉和溴化鉀發生重氮化重排反應，反應產物在酸催化下與叔丁醇發生酯化反應，然后與二亞乙基三胺發生親核取代反應得叔丁基-4-羥基-1-苯基-氧雜-5，8，11-三氮雜十三烷-13-酸，該化合物與溴乙酸叔丁酯、N，N-二異丙基乙胺和碘化鉀反應，反應產物加入三氟乙酸溶液中進行水解后精制，得到BOPTA。該制備方法不需要經過大孔樹脂的洗脫或微孔過濾，操作簡單，且不產生污染物，制備BOPTA的產率及純度高，應用前景廣闊。
文檔編號C07C229/16GK102603550SQ20121003543
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月16日 優先權日2012年2月16日
發明者余加進, 蘭小兵, 唐星, 胡文輝 申請人:佛山普正醫藥科技有限公司