專利名稱：硫酸頭孢匹羅的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種第四代頭孢菌素類抗生素的制備方法，尤其是涉及硫酸頭孢匹羅的制備方法，屬藥物化學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢匹羅屬于第四代頭孢菌素類抗生素，頭孢匹羅通常制備成硫酸鹽，其化學名為(61 ，710-[(2)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3- (6，7-二氧_5H_環(huán)戍基[b]卩比唳鐵-I-基-甲基)-8-氧代_5_硫雜-I-氣雜二環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧基單硫酸鹽。硫酸頭孢匹羅1992年首先在墨西哥和瑞典上市，由于其超光譜的抗菌活性，現(xiàn)在已在全球二十幾個國家上市。頭孢匹羅結(jié)構(gòu)中具有季胺鹽兩性離子的特征，有優(yōu)越的透過細菌外膜作用，與青霉素結(jié)合蛋白親和力高，通過阻礙細菌細胞壁的合成而起到抗菌作用。在臨床上特別適用于中性粒細胞減少患者的感染、下呼吸道嚴重感染， 敗血癥、上下尿道并發(fā)感染及皮膚和軟組織感染。目前頭孢匹羅的合成路線主要有兩種1)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)與氨基噻肟酸衍生物發(fā)生酰化反應(yīng)得到頭孢噻肟，再與2，3-環(huán)戊烯并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)得到頭孢匹羅。
2)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)先與2，3-環(huán)戊烯并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)得到7-ACA的吡啶取代物(7-ACP)，再和氨基噻肟酸或其活性物質(zhì)發(fā)生?；磻?yīng)得到頭孢匹羅。其中路線2合成路線長，操作復雜，反應(yīng)條件苛刻，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；路線I中頭孢噻肟與2，3-環(huán)戊烯并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)得到頭孢匹羅的過程中，需用昂貴的硅試劑和碘化物，反應(yīng)條件苛刻，致使其應(yīng)用前景受到限制，因此開發(fā)出成本較低，且操作簡便的頭孢匹羅的合成路線對大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種改進的硫酸頭孢匹羅(6R，7R)_[ (Z)-2_(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-3-( 6，7- 二氫-5H-環(huán)戊基[b]吡啶鎗-I-基-甲基)-8_氧代-5-硫雜-I-氮雜二環(huán)[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧基單硫酸鹽的合成方法，使其操作方便，合成路線簡化，成本降低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明以(6R，7R)-3_(乙酰氧基)甲基_7_2_氨基_4_噻唑基_(甲氧亞氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)4. 2.0辛-2-烯-2-甲酸(頭孢噻肟)和2，3-環(huán)戊烯并吡啶為起始原料，通過取代反應(yīng)和成鹽反應(yīng)得到硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品，合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種硫酸頭孢匹羅的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(xiàn)(1)、將(6R，7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亞氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)4. 2. O辛-2-烯-2-甲酸置于有機溶劑和水的混合溶劑中，加入堿和催化劑，攪拌溶解；然后加入2，3-環(huán)戊烯并吡啶反應(yīng)，活性碳脫色，得到頭孢匹羅溶液；催化劑選用NaI、KI、KSCN或NaSCN ；(2)、在步驟(I)所得頭孢匹羅溶液中加入硫酸溶液進行成鹽反應(yīng)，結(jié)晶過濾得到硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求I所述的硫酸頭孢匹羅的制備方法，其特征在于，有機溶劑選用丙酮、乙腈或二氧六環(huán)；有機溶劑和水的重量比為1:5-5: I。
3.如權(quán)利要求I所述的硫酸頭孢匹羅的制備方法，其特征在于，堿選用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺中的一種或兩種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的硫酸頭孢匹羅的制備方法，其特征在于，步驟(I)反應(yīng)溫度為-10-45°C，反應(yīng)時間為1-6小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種頭孢菌素類抗生素硫酸頭孢匹羅的合成新方法，屬藥物化學領(lǐng)域。本發(fā)明以(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亞氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸為起始原料，通過與2,3-環(huán)戊烯并吡啶發(fā)生取代反應(yīng)、及與硫酸的成鹽反應(yīng)得到硫酸頭孢匹羅產(chǎn)品。本發(fā)明步驟(1)中實現(xiàn)了三步反應(yīng)在同一反應(yīng)器中連續(xù)進行，而且沒有采用昂貴的硅試劑，降低了生產(chǎn)成本，合成工藝路線簡單，操作方便，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/46GK102584856SQ20121003365
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者付曉寧, 任立志, 劉欽松, 周振, 孟慶樂, 方水霞, 李曉天, 滿喜霞, 王建春, 陳水庫 申請人:開封豫港制藥有限公司, 河南輔仁醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司