專利名稱：海姆泊芬的異構體的制作方法
技術領域：
本發明涉及光動力治療領域，更具體的，本發明涉及一種光動力治療的光敏劑。
背景技術：
光動力治療(TOT)是給患者施以光活性化合物，光敏劑在新生血管部位富集，再以低強度激光照射，激發光敏劑使之產生光化學反應，在發生光化學反應的部位產生自由基，可殺傷該部位的組織細胞，主要通過直接細胞毒作用及其封閉病灶部位血管產生治療效果。用于光動力治療的光敏劑有血卟啉衍生物(HPD)、苯并卟啉衍生物(BH))、二氫卟吩e6單天冬氨酸酰胺(Npe6)、磺酸鋁酞菁(CASPc)、中介四(間羥基苯基)_ 二氫卟吩 (mTHPC)、錫乙基初紫紅素(SnEt2)、5-氨基乙酰丙酸(ALA)等，用于腫瘤、皮膚病的光動力治療。3(或8)_(1_甲氧基乙基)-8 (或3)-(I-羥乙基)次卟啉IX是一種有效的新型光動力治療藥物，對某些癌癥和鮮紅斑痣有良好的治療作用(許德余、陳文暉、沈念慈光動力治癌新藥3-或8-3 (或8) - (I-甲氧基乙基)-8 (或3) - (I-羥乙基)次卟啉IX，中國激光醫學雜志，1993，2 :1 ;顧瑛、劉凡光、王開等，血啉甲醚用于光動力療法治療鮮紅斑痣的臨床研究，中國激光醫學雜志2000，9 (3) :185)。目前用于光動力治療的光敏劑，大部分是復雜的混合物，組成不確定，結構尚有爭議，影響了藥物制備、治療效果的穩定性。目前使用的光動力治療藥物3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-羥乙基)次卟啉IX(海姆泊芬)作為單一的化合物，具有明確的化學結構，但仍然包含2種位置異構體，其具有的缺點是性質不夠穩定，從而影響到效果的可靠性。為了獲得分子結構單一，性質更穩定的藥物，有必要進一步分離2種位置異構體，用于更有效地對患者進行光動力治療。對海姆泊芬位置異構體的拆分仍然是現有技術中的難點，需要綜合考慮所應采取的拆分方法、拆分條件(包括PH值、溫度、時間等)、拆分試劑等大量因素。目前現有技術中至今還沒有獲得分離的、分子結構單一且性質更穩定的該類藥物。
發明內容
本發明的目的之一是提供一種海姆泊芬的異構體8-(I-甲氧基乙基)-3_(I-羥乙基)次卟啉ix(海姆泊芬異構體A)，其具有式(I)所示的結構，該異構體是采用包括如下步驟的方法從3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羥乙基)次卟啉IX混合物中分離出來的(I)將3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羥乙基)次卟啉IX混合物上載到反相硅膠柱；
(2)用含有緩沖液的甲醇溶液，pH4 5作為流動相洗脫；(3)在395nm處檢測，收集流出峰；(4)其中，所述的反相硅膠選自C8硅膠。
權利要求
1.一種海姆泊芬的異構體8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羥乙基)次卟啉IX，其具有式 (I)所示的結構，該異構體是采用包括如下步驟的方法從3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羥乙基)次卟啉IX混合物中分離出來的(1)將3-(I-甲氧基乙基)-8-(I-羥乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(I-羥乙基)次卟啉IX混合物上載到反相硅膠柱；(2)用含有緩沖液的甲醇溶液，pH4 5作為流動相洗脫；(3)在395nm處檢測，收集流出峰；其中，所述的反相硅膠選自C8硅膠。
2.一種海姆泊芬的異構體3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX，其具有式(II)所示的結構，該異構體是采用包括如下步驟的方法從3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羥乙基)次卟啉IX混合物中分離出來的(1)將3-(I-甲氧基乙基)-8-(I-羥乙基)次卟啉IX和8-(1-甲氧基乙基)-3-(I-羥乙基)次卟啉IX混合物上載到反相硅膠柱；(2)用含有緩沖液的甲醇溶液，pH4 5作為流動相洗脫；(3)在395nm處檢測，收集流出峰；其中，所述的反相硅膠選自C8硅膠。
3.如權利要求I所述的異構體，其特征在于，反相硅膠的粒徑為10 150μ m，孔徑為 60 200A。
4.如權利要求I所述的異構體，其特征在于，反相硅膠粒徑為30 70μ m，孔徑為60A。
5.如權利要求I所述的異構體，其特征在于，所述的緩沖液為I.5M乙酸一乙酸銨緩沖液，甲醇與乙酸一乙酸銨緩沖液的體積比為65 35，pH 4.76。
6.如權利要求I所述的異構體，其特征在于分離系統米用Flashl50M,內置預裝C8層析柱150mm IDX 30cm,由Biotage公司生產， 硅膠粒徑為35 70 μ m,孔徑為60A ；樣品準備取3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8 (或3)-(I-羥乙基)次卟啉IX純品30克， 用四氫呋喃溶解過濾，加入CS反相硅膠100克，減壓濃縮，蒸干，加入上樣柱SM中，以備上樣；上樣及收集以PH 4. 76甲醇-I. 5M乙酸一乙酸胺緩沖液為流動相，將上述樣品通過上樣柱SIM,帶入層析柱中加以分離,流速控制在200ml/min,檢測器波長395nm,收集海姆泊芬異構體A流分8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-輕乙基)次B卜啉IX和海姆泊芬異構體B流分3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX ；后處理流分收集液用乙酸乙酯萃取，再將有機相減壓濃縮、蒸干，減壓干燥，即得樣品，海姆泊芬位置異構體A 11. 8克，異構體B 11. 3克。
7.如權利要求2所述的異構體，其特征在于，反相硅膠的粒徑為10 150μ m,孔徑為 60 200A。
8.如權利要求2所述的異構體，其特征在于，反相硅膠粒徑為30 70μ m，孔徑為60A。
9.如權利要求2所述的異構體，其特征在于，所述的緩沖液為I.5M乙酸一乙酸銨緩沖液，甲醇與乙酸一乙酸銨緩沖液的體積比為65 35，pH 4.76。
10.如權利要求2所述的異構體，其特征在于分離系統米用Flashl50M,內置預裝C8層析柱150mm IDX 30cm,由Biotage公司生產， 硅膠粒徑為35 70 μ m,孔徑為60A ；樣品準備取3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8 (或3)-(I-羥乙基)次卟啉IX純品30克， 用四氫呋喃溶解過濾，加入CS反相硅膠100克，減壓濃縮，蒸干，加入上樣柱SM中，以備上樣；上樣及收集以PH 4. 76甲醇-I. 5M乙酸一乙酸胺緩沖液為流動相，將上述樣品通過上樣柱SIM,帶入層析柱中加以分離,流速控制在200ml/min,檢測器波長395nm,收集海姆泊芬異構體A流分8-(I-甲氧基乙基)-3-(1-輕乙基)次B卜啉IX和海姆泊芬異構體B流分3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX ；后處理流分收集液用乙酸乙酯萃取，再將有機相減壓濃縮、蒸干，減壓干燥，即得樣品，海姆泊芬位置異構體A 11. 8克，異構體B 11. 3克。.11.3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX的用途，其特征在于，用于制備治療肝癌的藥物。
全文摘要
本發明屬于光動力治療領域，尤其涉及光動力治療的光敏劑。本發明提供了兩種海姆泊芬的IX位單一異構體8-(1-甲氧基乙基)-3-(1-羥乙基)次卟啉IX和3-(1-甲氧基乙基)-8-(1-羥乙基)次卟啉IX，該異構體是采取反相純化方法分離獲得的。動物試驗表明，兩種異構體作為光敏劑封閉新生血管同樣有效。本發明提供的單一異構體，可用于制備分子結構單一，性質更穩定的藥物。
文檔編號C07D487/22GK102603753SQ20121003280
公開日2012年7月25日 申請日期2006年8月18日 優先權日2006年8月18日
發明者李軍, 陳文暉, 陶紀寧 申請人:上海復旦張江生物醫藥股份有限公司, 泰州復旦張江藥業有限公司