專利名稱：治療細胞增殖疾病的化合物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及細胞增殖疾病如癌癥的治療。更具體地涉及用于治療細胞增殖疾病如癌癥的酪氨酸磷酸化抑制劑和酪氨酸磷酸化抑制劑樣化合物，合成這些化合物的方法，以及應用這些化合物的治療方法。
背景技術：
AG490是抑制Jak2/Stat3信號發放的激酶抑制劑。用AG490靶向抑制Jak/Stat 通路可抑制腫瘤細胞生長并增加對細胞凋亡刺激的敏感性；因此，該通路的抑制劑可能是癌癥治療的潛在治療法(Catlett-Falcone 等，1999 ;Alas 和 Bonavida, 2003 ;Burdelya 等， 2002)。因為IL-6通過STAT3的磷酸化來促進某些癌細胞系的存活和增殖(Bharti等， Verma等，Kerr等)，激酶抑制劑類似于AG490,具有作為抗癌藥物的可能性。AG490結構上分類為酪氨酸磷酸化抑制劑。美國專利6，596，828B2和美國專利申請2003/0013748描述了結構類似AG490的化合物。然而，AG490在動物試驗中活性有限，必須施用高濃度( 50到100 μ Μ)以抑制 Jak2/Stat3信號發放和實現抗腫瘤作用，AG490的這種低效能不足以保證該化合物治療癌癥的臨床效果(Burdelya等，2002 ;Meydan等，1996 ;Constantin等，1998)。因此，需要在低治療濃度下通過類似的機制具有強抗增殖作用的治療劑。
發明內容
本發明通過提供與AG490相比具有改進的藥理特征(例如，效能增加)的化合物， 克服技術上的限制；這些化合物在低濃度( ΙμΜ)下阻斷IL-6介導的Stat3活化，并快速抑制c-myc原癌基因的表達，在許多惡性腫瘤中原癌基因常常過量表達、重排或突變 (Hallek等，1998 ;SeIvanayagam等,1988 ;Jernberg-Wiklund等，1992 ；Kuehl 等，1997)。此外，本發明化合物還可在c-myc過量表達腫瘤細胞中伴隨其c-myc下調活性來誘導凋亡。本發明涉及可用作抗腫瘤和/或化學治療藥物的化合物，合成這些化合物的方法，以及使用這些化合物治療癌癥患者的方法。本發明的一方面涉及具有以下化學通式的化合物
權利要求
1.ー種具有以下化學通式的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，R2是H。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是硝基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是鹵素。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，Y1是氯。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，\、\、1。和ん是氫。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，X5是具有1-4個碳原子的低級烷基。
8.如權利要求7所述的化合物，其特征在干，X5是甲基。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
10.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在干，所述化合物為
13.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
14.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
15.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
16.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，所述化合物為
17.一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物含有權利要求1-16中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
18.權利要求1-16中任一項所述的化合物在制備用于治療對象的細胞增殖疾病的藥物中的應用。
19.如權利要求I所述的應用，其特征在于，所述對象是哺乳動物。
20.如權利要求19所述的應用，其特征在于，所述哺乳動物是人。
21.如權利要求18所述的應用，其特征在于，所述第一化合物包含在藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或運載體中。
22.如權利要求18所述的應用，其特征在于，所述細胞增殖疾病是癌。
23.如權利要求22所述的應用，其特征在于，所述癌是黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺癌、肝癌、成視網膜細胞瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、白血病、血癌、腦癌、皮膚癌、眼癌、舌癌、膠質瘤、成神經細胞瘤、頭癌、頸癌、乳房癌、胰腺癌、腎癌、骨癌、睪丸癌、卵巢癌、間皮瘤、宮頸瘤、胃腸癌、淋巴瘤、結腸癌或膀胱癌。
24.如權利要求18所述的應用，其特征在于，所述細胞增殖疾病是類風濕性關節炎、炎性腸病、骨關節炎、平滑肌瘤、腺瘤、脂肪瘤、血管瘤、纖維瘤、血管閉塞、再狹窄、動脈硬化、 瘤前病變、原位癌、口腔毛狀白斑或銀屑病。
25.如權利要求18所述的應用，其特征在于，在所述對象的細胞中stat3活性降低。18所述的應用,其特征在于,在所述對象的細胞中c-myc表達減少。 18所述的應用，其特征在于，所述第一化合物與治療相關量的第二化
26.如權利要求
27.如權利要求合物聯合給予。
28.如權利要求
29.如權利要求基因療法聯合給予。27所述的應用，其特征在于，所述第二化合物是抗癌化合物。18所述的應用，其特征在于，所述第一化合物與外科手術、放射療法或
全文摘要
本發明涉及治療細胞增殖疾病如癌癥的化合物及其應用。本發明化合物作為激酶抑制劑具有明顯效能，可下調c-myc和抑制癌細胞系的生長和存活。
文檔編號C07D213/61GK102603565SQ201210023339
公開日2012年7月25日 申請日期2004年12月13日 優先權日2003年12月11日
發明者A·列維茨基, I·福克特, M·塔爾帕茲, N·多納托, S·希曼斯基, W·普里伯 申請人:得克薩斯州大學系統董事會