專(zhuān)利名稱(chēng)：含有取代方酸的乙酸妙林酯及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及取代方酸的乙酸妙林酯，其藥學(xué)上可接受的鹽，其水合物，及其異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療/或預(yù)防抗菌，抗病毒的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
自青霉素發(fā)現(xiàn)以來(lái)，人類(lèi)對(duì)抗菌素的研究已有近百年的歷史。在此期間，抗菌新藥的研究主要集中于內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和喹諾酮類(lèi)等藥物?？咕?lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)，大大提高了人類(lèi)的健康生活水平，但隨之而來(lái)的抗生素濫用導(dǎo)致了耐藥性的出現(xiàn)。直到20世紀(jì)90年代，耐藥性的發(fā)展和擴(kuò)大才使人們意識(shí)到該問(wèn)題的嚴(yán)重性，抗生素的耐藥性問(wèn)題已經(jīng)嚴(yán)重威脅到了人類(lèi)的健康和生存。近期，各種具有耐藥性的“超級(jí)細(xì)菌”的不斷出現(xiàn)更是為人們敲響了警鐘，促使人類(lèi)迫切希望找到新型抗菌藥物，以應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的“超級(jí)細(xì)菌”的大面積傳播和耐藥性問(wèn)題。其中一個(gè)行之有效的策略就是重新評(píng)估之前發(fā)現(xiàn)的對(duì)耐藥菌株有良好活性，但尚未用于人類(lèi)抗菌的藥物。截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)是由高等真菌擔(dān)子菌側(cè)耳屬Pleurotus mutilus和plenrotspasseckerianus菌產(chǎn)生的一類(lèi)廣譜的三環(huán)二職烯類(lèi)抗生素，是截短側(cè)耳素類(lèi)半合成衍生物的原料藥。目前上市的重要的獸用截短側(cè)耳素類(lèi)抗菌藥物包括泰秒菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)。2007年4月，葛蘭素史克(GSK)公司的瑞他妙林(Retapmulin)被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)上市(截短側(cè)耳素及其上市藥物結(jié)構(gòu)如下式所示)。瑞他妙林作為近二十年來(lái)第一個(gè)全新的局部人用抗菌藥物，其批準(zhǔn)上市意義非凡，這標(biāo)志著截短側(cè)耳素衍生物實(shí)現(xiàn)了從獸用藥到人用藥的飛躍。Nabriva和GSK制藥公司對(duì)截短側(cè)耳素類(lèi)人用口服抗菌藥物研發(fā)的持續(xù)投入，也預(yù)示著此類(lèi)藥物具有的良好開(kāi)發(fā)前
旦
-5^ O
權(quán)利要求
1.含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示，
2.如權(quán)利要求1所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其中A選自0，S或NR1，其中R1可代表氫原子，Cu燒基，C^2燒硫基取代的Cu燒基。
3.如權(quán)利要求2所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如(II)所示:
4.如權(quán)利要求2所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如(III)所示:
5.如權(quán)利要求2所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其中R2，R3，R4，R5分別獨(dú)立的代表氫原子，被O I個(gè)取代基W取代的Cu烷基，被O I個(gè)取代基W取代的CV6烷基羰基，被O I個(gè)取代基W取代的Cu烷基酰基，或R4與R5相互連接形成取代或非取代的3-8元飽和的含有0-4個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中所述取代基W獨(dú)立的選自羥基，氨基，羧基，胍基，磷酸基，CV6烷氧基，C1^6烷硫基，-NHR6, -NR7R8 ;其中取代基R6，R7, R8分別獨(dú)立的選自C^6烷基，或R7與R8相互連接形成取代或非取代的3-8元飽和的含有0-4個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。
6.如權(quán)利要求5所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如(IV)所示:
7.如權(quán)利要求5任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其具有如下結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求1-7任一所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，所述鹽為藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸鹽，無(wú)機(jī)酸鹽，有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽。
9.如權(quán)利要求8任一所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，所述鹽為鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽。
10.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-9任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述藥物組合物，其特征在于含有0.0l-1Og權(quán)利要求1-9任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥作為必需的活性成分。
12.權(quán)利要求1-9任一所述的的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥在制備治療/或預(yù)防動(dòng)物的抗菌，抗病毒的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，所述動(dòng)物是人類(lèi)或其他哺乳動(dòng)物或家禽。
14.權(quán)利要求13所述的應(yīng)用，所述其他哺乳動(dòng)物為牛，馬或羊。
15.如權(quán)利要求1-9任一所述的含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物的制備方法，通過(guò)下列步驟得到: (1)提供下列中間體:
全文摘要
本發(fā)明涉及“含有取代方酸的乙酸妙林酯及其應(yīng)用”，屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域。含有取代方酸的乙酸妙林酯化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，其結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示，其對(duì)金葡菌、馬腺疫鏈球菌MIC值比對(duì)照參加測(cè)試的市售抗菌素——泰妙菌素的抑菌效果高20-30倍，為高效抗菌藥物。
文檔編號(hào)C07C229/16GK103204787SQ201210015270
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者陳劍 申請(qǐng)人:北京艾百諾科技有限公司