專利名稱：分體式多批次放射性藥物合成裝置的制作方法
技術領域：
放射性藥物實驗室放射性核素標記設備類。
背景技術：
本裝置現階段設計主要適用于有回旋加速器的各大醫院或科研中心實驗室。將回旋加速器生產的[F-18]F_進一步標記為[F-18]FDG (氟-18標記的脫氧葡萄糖)藥物或其它[F-18]標記藥物，為購有PET-CT (計算機斷層掃描融合CT掃描的設備，下同)設備的醫院提供服務。F-18屬于發射正電子類放射性核素，半衰期約110分鐘，是一種用于PET-CT 掃描用示蹤劑的常規性放射性標記核素。目前同類的國產設備為北京派特生物技術有限公司的[F_18]FDG單次及四次合成模塊及[F-18]多功能合成模塊。國外銷售到中國市場的同類設備有早期的CTI公司產品，為[F_18]FDG兩次合成模塊，現階段的日本住友公司的[F-18]FDG單次合成模塊及 [F-18]氟-[C-11]碳一體機，GE公司的[F-18]多功能合成模塊，IBA公司的小型化模板式 [F-18JFDG合成模塊。從臨床用藥量大及F-18半衰期約110分鐘相對較短的矛盾來看，國際及國內同類產品開發僅限于連續4次合成及以內來滿足于市場的需求，如果開發更多次的合成模塊勢必會造成模塊控制體系復雜，體積更龐大，售后服務量更大的結果，同時，所有合成設備均采用控制終端一體化的設計，即化學合成過程及原料加入融為一體的設計， 且置于放射性防護箱之內，由此來看，產品體積相對較大，對防護箱的體積要求也更高。近幾年一些業內人士做了不少努力，尚未有更新的突破。如何開發更加簡單、高效、使用方便的設備來滿足于市場的需求，正是本發明所要解決的問題同時，本發明為其它放射性核素標記物的合成裝置的設計提供了一種新的思維方式。依照本設計，改變了以前非放射性原料在放射性環境中加入的制約，在一天內可以進行多次實驗以取得實驗數據或結果，從而縮短放射性藥物或其它放射性示蹤劑的研發周期。
發明內容
本發明是分體式多批次放射性藥物合成裝置。分體式多批次放射性藥物合成裝置是將控制終端分成高放射性環境，低放射性環境和安全操作環境三部分分開設計，來達到不限批次的合成。[F-18JFDG工藝過程為采用回旋加速器傳輸的含[F_18]F的靶水，在線用活化過的QMA(陰離子吸附柱，下同)捕獲，再用配方淋洗液將[F-18]F洗脫下來，經過2 3次加熱與有機溶劑混合除水(加熱設計為內外加熱方式，內部通入熱氮氣，外部以電加熱環繞數十圈導熱管道設計。參見專利文件號 201110326592. 2)，再與前體三氟甘露糖在一定溫度下進行親核標記生成中間標記物，將中間標記物用活化后的C-18柱(親酯類小柱)吸附水解，再經稀釋，純化柱(一種復合柱) 過濾后生成最終產品[F-18]FDG。本發明是將非放射性原料及加入裝置設計成一個分體式模塊之一(A，B)置于放射性防護箱之外，A部分置于冷藏小冰箱內(前述的安全操作環境)，高放射性標記相關的過程設備設計成另一個分體式模塊之二(C)置入放射性防護箱內(前述的高放射性環境)，將QMA柱、C-18柱及復合柱各二個，以契合式鉛盒防護設計構成模塊之三(D)置于另一個方便操作的放射性防護箱內(前述的低放射性環境，因為C和D體積小，可以將一個放射性防護箱隔成前后兩部分使用)。不限批次的合成實現是在上一批次合成結束，通過對反應管路的自動化清洗后，將QMA柱、C-18柱及復合柱的連接管路以手動方式接入新的QMA 柱、C-18柱及復合柱上(因有契合式鉛盒防護設計，故手動操作的放射性劑量很小，符合相關放射性環境操作規定)，非放射性原料的加入是全自動化的，因所用到的幾種非放射性原料對儲存條件有要求，故本發明中整合有超小型冰箱的設計，一次性裝入數次/十次原料， 可以使用很長時間再添加原料。技術方案如下回旋加速器傳輸的含放射性[F-18]F_的靶水，通過防護通道內的傳輸管道進入防護箱內的鉛盒防護裝置，[F_18]F-被在線的QMA柱捕獲。經過置于放射性防護箱之外的自動化加液系統控制，配方淋洗液通過傳輸管進入防護箱內鉛盒防護裝置中的QMA，[F-18]F_被淋洗下來進入另一防護箱內的反應管，然后按照設定的自動化程序，分2 3次與有機溶劑混合加熱除水，再與前體三氟甘露糖在一定溫度下進行親核標記生成中間標記物，將中間標記物按照一定比例稀釋后過C-18柱后被吸附(C-18柱置于防護箱內鉛盒防護裝置中)， 堿水解，再經稀釋，純化(純化柱同樣置于防護箱內鉛盒防護裝置中)，過濾后生成最終產品[F-18]FDG(產品收集瓶置于分裝箱內)。現在對上述分體式多批次放射性藥物合成裝置做詳細說明。第一步回旋加速器傳輸放射性[F-18]F進入二位六通閥41,經過鉛盒內QMA柱 50，廢水進入廢液瓶40。第二步自動取液器27從儲液瓶7取一定量的淋洗液至中轉瓶26 中，打開兩通氣閥17、二位六通閥41、兩通液閥34和38，在氮氣推動下，淋洗液過QMA柱50， 將[F-18]F洗脫進入反應管46，打開加熱環48，打開兩通液閥24，通過內外加熱方式蒸發反應管中的混合溶液，第三步自動取液器31從儲液瓶9取一定量的溶劑至中轉瓶30中，在氮氣推動下，經過三進一出閥36進入反應管46，打開加熱環48，打開兩通液閥24，通過內外加熱方式除去反應管中的溶劑。第四步自動取液器33從儲液瓶10取一定量的前體溶液至中轉瓶32中，在氮氣推動下，經過三進一出閥36進入反應管46，打開加熱環48，通過外加熱方式促進親核反應。第四步打開加熱環48及兩通液閥24、37，在外加熱方式內通入冷氮氣再次除去一部分溶劑。第五步自動取液器29從儲液瓶8取一定量的水至中轉瓶28中， 在氮氣推動下，通過三進一出閥36進入反應管46，稀釋反應混合溶液。第六步啟動負壓泵 44，打開43、39閥，反應管溶液通過三通閥53、54，鉛盒內的C-18柱51，中間標記物被保留在C-18柱51上，放射性廢液進入放射性防護箱C中。第七步重復第五步、第六步過程沖洗 C-18柱51上的雜質。第八步自動取液器25從儲液瓶6取一定量的堿溶液直接加到C-18 柱上進行中間標記物的水解。第九步自動取液器29從儲液瓶8取一定量的水至中轉瓶28 中，打開兩通閥35，三通閥53、54，粗產品被沖洗下C-18柱，經過鉛盒內純化柱52，產品傳入分裝箱，經過濾膜55的最后一步過濾，最終產品進入收集瓶56，第一次合成過程結束。第二次合成前按照自動化程序設計取7、9號儲液瓶溶劑清洗反應管及管路，手動加裝/更換新的QMA柱50、C-18柱51、純化柱52、濾膜55、產品收集瓶56 (這些更換工作I分鐘之內就可以完成)。完成這些更換后，第二次合成即可根據需要隨時啟動。如此重復，實現不限次數合成。通過前述技術方案總結本裝置的如下特點I.分體式設計，突破了現有的控制終端(合成裝置)一體化概念。2.契合式鉛盒防護設計可在低劑量環境下進行手動更換操作，以實現多批次放射性藥物合成。3.首次將超小冷藏冰箱整合進入體裝置，能有效保證各種試劑的保存期。4.完全能實現防護箱內模塊小型化。5.提出配套用防護箱分隔式設計概念，可實現防護箱小型化，節約資源。6.反應管液體進出及氣體進入為一條管路。7.可降低使用成本，提高使用效率。8.可用于其它工藝近似的放射性藥物合成。9.分體式設計理念可用于其它放射性合成裝置設計，同樣具有很大的使用方面和市場競爭方面的優勢。
圖I為分體式多批次放射性藥物合成裝置設計圖；圖2為各種小柱契合式鉛盒防護設計圖；圖3為反應管設計圖。圖中編號所指A為試劑組合，置于超小冰箱內，放置在放射性防護箱之外。B為加液及控制系統，放置在放射性防護箱之外。C為放射性反應裝置，放置在放射性防護箱一個隔箱之內。D為手動更換裝置，放置在放射性防護箱另一個方便手動操作的隔箱之內。E為產品收集瓶，放置在分裝箱內。F為手動更換裝置的細部防護圖示。1、2、3、4、5、24、34、35、37、38、39_ 兩通液閥；11、12、13、14、15、53、54_ 三通液閥； 16、17、18、19、20、43_兩通氣閥；36_三進一出閥；41_ 二位六通閥；6、7、8、9、10_儲液瓶；26、28、30、32_中轉瓶；40_廢水收集瓶；45_放射性廢液瓶； 56-產品收集瓶；25、27、29、31、33-自動取液器；21-氮氣調節閥；22_氮氣表；23_數控氣流計；42_負壓表；44-負壓泵；46_反應管；47_熱氮氣管道；48_加熱環；49_導熱裝置；50-QMA 柱；51-C_18 柱；52_ 純化柱；55_ 濾膜；57-傳輸管道孔(共12個孔);58_鉛盒防護蓋(共6個)；59-嵌合在反應管上的一段細玻璃管；60_細玻璃管在反應管底部的出口。
具體實施例方式材料選擇
主氮氣通道采用1/8” PU材質管道；傳靶管路、加液管路采用1/16”聚四氟乙烯材質管道熱氮氣管道采用1/16”不銹鋼材質管道；反應管及瓶采用石英玻璃材質制作或采購契合式鉛盒防護裝置采用模具熱鉛澆注成型，外包不銹鋼組成。其它部件在市場采購合適的產品。實施方式因本實驗室設備用于放射性環境，因此，需要有自動化控制系統支持。依照圖I所示，自動化控制點約為30個左右。圖I中熱氮氣管道47的圈數及數控氣流計23的流量設置等等均以實驗為依據。依照本設計圖1、2、3，以自動化控制流程運行，可通過實驗基礎以最優化的方式達到最好的結果，用以滿足市場的不同需求。
權利要求
1.一種分體式多批次放射性藥物合成裝置，主要用于將回旋加速器生產的[F-18]F_進一步標記為[F-18]FDG藥物或其它[F-18]標記藥物。
2.根據權利要求I所述裝置，通過將控制終端采用分體式設計(包括小柱契合式鉗盒防護設計)來實現多批次合成的方法。
3.根據權利要求I所述裝置，將超小冷域冰箱整合進入本裝置的方法。
4.根據權利要求I所述裝置，通過分體式設計來實現防護箱內模塊小型化的方法。
5.根據權利要求I所述裝置，反應管液體進出及氣體進入為一條管路的設計。
6.將分體式設計用于開發其它放射性核素標記物的合成裝置。
全文摘要
技術領域放射性藥物實驗室放射性核素標記設備類。分體式多批次放射性藥物合成裝置，目前主要用于[F-18]FDG合成。將非放射性原料及加入裝置置于安全操作環境，高放射性標記相關的過程設備置入防護箱內，手動更換部分以契合式鉛盒防護設計置于低放射性環境。不限批次的合成實現是，非放射性原料一次性裝入數次/十次，儲存于冰箱內，自動化加液，在上一批次合成結束，自動清洗反應管路后，手動將QMA柱、C-18柱及復合柱的連接管路接入即可啟動下一次合成。同時本發明的一些設計及理念可用做其它放射性核素標心物合成裝置的開發。
文檔編號C07H1/00GK102600786SQ20121000492
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月10日 優先權日2012年1月10日
發明者楊建華 申請人:楊建華